文/马阳阳（复旦大学附属儿科医院病理科副主任医师） 编辑/长歌
六年前，7岁的小余因步态不稳和大小便失禁于当地医院就诊，影像学检查发现椎管旁有一直径4cm的肿块，肿块通过椎间孔进入脊髓内侵犯脊髓，考虑到完整切除可能会导致瘫痪，当地医院仅进行了肿瘤的大部分切除，术后病理显示为神经鞘瘤。术后患儿前述症状改善，但随后又逐渐加重，最后瘫痪在床。三个月后，当地医院复查影像学检查显示脊髓内又长出了直径3cm的肿块。小余家长携小余就诊于我院门诊，笔者接待了小余及其家长。拿到当地医院的病理切片后，笔者在显微镜下仔细地进行了阅读：明显的硬化的胶原背景和黏液背景以及散在的圆形和短梭形肿瘤细胞，肿瘤向周围组织内侵犯。结合最近几年软组织肿瘤病理学的最新研究进展，笔者认为该肿瘤较大可能为低度恶性的NTRK重排的梭形细胞肿瘤，随后加做的免疫组化检查和NTRK基因的分子病理检测进一步确诊了小余的肿瘤就是NTRK重排的梭形细胞肿瘤，而该肿瘤因为有特异性的NTRK基因改变，可以接受被称为“抗肿瘤神药”的拉罗替尼的治疗。结合小余家的经济状况和治疗意愿，笔者推荐小余使用拉罗替尼治疗。小余按治疗疗程服用药物，无明显不良反应。规范治疗疗程结束后，影像学检查显示脊髓肿瘤已经完全消失，步态不稳和大小便失禁的症状明显改善。根据多学科会诊的评估意见，小余不需要再接受其他任何治疗。最近一次的门诊随访显示肿瘤未见复发，小余已经完全恢复了正常的生活，生活可以完全自理，又恢复成了一个天真浪漫的少年。小余妈妈内心非常激动，紧紧地握着笔者的手表达了喜悦和感激之情，笔者也觉得非常有成就感，叮嘱他们要继续做好定期随访工作。
两年前，10岁的小沈因为头痛、恶心、呕吐于当地医院就诊，影像学检查显示后颅窝有一个直径5cm的肿瘤，当地医院神经外科医生手术切除了小沈的后颅窝肿块，术后病理显示肿瘤为良性的后颅窝室管膜瘤。术后小沈一直在门诊随访，一年前小沈又逐渐出现精神萎靡、头痛等症状，影像学检查显示后颅窝肿瘤复发了，并且肿瘤侵犯了脑干，还出现了脑脊液播散，已经不具备再次手术切除的条件，小沈的精神状态也越来越差。最终，小沈爸爸来我院神经外科靶向治疗门诊求助，神经外科余医生要求小沈爸爸将原来手术的病理切片送往病理科会诊，并进行一些可能的治疗靶点的检测。笔者拿到小沈的切片后，在显微镜下发现肿瘤细胞形成一个个菊花瓣样的结构，还可见多个坏死区域和较多核分裂像，随后的免疫组化切片也显示肿瘤细胞是向室管膜方向分化的，恶性的后颅窝室管膜瘤诊断是明确的。笔者加做的免疫组化检查进一步显示小沈的肿瘤是属于预后较差的那组后颅窝室管膜瘤。治疗靶点的检测显示全部的肿瘤细胞均强表达了已知的靶点蛋白Cxorf67蛋白。鉴于复旦大学附属儿科医院在细胞模型和体外动物模型中研究发现的一种新药可以杀死该组室管膜瘤的肿瘤细胞并且已经注册启动了该药物的临床试验研究，笔者及时通知了神经外科余医生。经过神经外科、肿瘤科和病理科多学科讨论后，余医生按照靶向治疗临床试验要求对小沈进行了靶向治疗药物的规范治疗。靶向治疗6个月后，复查的影像学检查显示后颅窝复发的肿瘤和脑内播散的肿瘤病灶体积均明显减少，同时，在治疗疗程中小沈未出现明显的不良反应。最近一次的门诊随访显示脑部肿瘤已经完全消失，小沈精神状态良好，已经完全康复并且正常上学了。小沈爸爸在门诊向笔者讲述了小沈治疗的效果，觉得非常不可思议，并送来了感谢信和致谢锦旗。
两个孩子不幸的遭遇、曲折的就诊经历和近乎完美的治疗结果，充分说明了对于儿童恶性肿瘤特别是那些手术不能完整切除、切除后复发或转移的恶性肿瘤，针对特定靶点的靶向治疗往往可以取得良好的治疗效果，当然这也对临床医生和病理医生提出了较高的要求，需要他们有较强的专业知识储备，并且在儿童肿瘤诊断及治疗前沿进展方面有敏锐的关注力，同时需要他们通力配合。这也提示我们在以临床问题为导向的基础和临床研究取得积极进展时，要积极进行临床转化以达到改善患者预后的最终目的。我们要对广大患儿家属和临床医生积极普及儿童恶性肿瘤靶向治疗的相关知识，不断推动广大医生同仁诊断及治疗水平的提高，使患儿从中受益，从而达到改善预后和提升患儿生活质量的目的。
恶性肿瘤的靶向治疗是指针对已经明确的致癌靶点设计相对应的治疗药物，并将药物转运进入人体，通过其与特异性的致癌靶点相结合而阻断肿瘤细胞内控制细胞生长和增殖的信号传导通路，以杀死肿瘤细胞，达到治疗的目的。靶向治疗具有疗效较好和不良反应较小的特点，是一种较理想的恶性肿瘤的治疗方法。
随着手术和放化疗等综合治疗的使用，儿童恶性肿瘤的治疗效果较前明显提高，但放化疗具有不可避免的不良反应，并且部分难治性恶性肿瘤缺乏手术干预的条件，或者是对放化疗不敏感，甚至会出现复发或转移。若单纯追求治疗效果，盲目提高放化疗剂量，可能会对患儿生长发育及生殖功能产生不可逆的损伤，但是通过减少药物剂量来降低不良反应，可能又无法杀死肿瘤细胞，达到治疗的目的。靶向治疗相比放化疗，能够更精准地杀伤肿瘤细胞，达到更好的治疗效果，产生尽量少的不良反应。对于一些无法接受手术治疗或手术不能完整切除肿瘤的患儿，靶向治疗可以起到良好的治疗效果。目前，恶性肿瘤的靶向治疗主要集中在成人恶性肿瘤，主要包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌等。儿童的恶性肿瘤靶向治疗起步较晚，可供使用的靶向药物较少并且价格昂贵，加之很多临床医生和患儿家属对靶向治疗认识不足，都限制了靶向治疗在儿童恶性肿瘤中的运用。重视儿童恶性肿瘤的靶向治疗对于改善患儿预后具有明显的积极意义。
恶性肿瘤首先需要通过对活检或手术切除的肿瘤标本进行病理检查来明确诊断，以指导下一步的治疗。免疫组化检查作为病理检查常用的技术，可以在蛋白水平对治疗的可能靶点进行方便快捷的筛查。分子病理检测是在基因水平对肿瘤细胞的基因变化进行检测。只有携带特定基因改变的患者才能接受靶向治疗，分子病理检测可以精准锁定肿瘤治疗靶点，为恶性肿瘤的靶向治疗提供客观依据，是靶向治疗的中心环节。
