宋红欣 曹靖雯 牛凯 贺志强
(1.首都医科大学附属北京同仁医院眼科 北京 100730；
2.北京邮电大学泛网无线通信教育部重点实验室 北京 100876)
近视以及高度近视在全球目前呈现快速增长趋势[1]。现代角膜塑形术作为可以有效控制近视的手段，目前已经在临床上得到了比较广泛的使用[2-5]。通过配戴角膜塑形镜将角膜中央曲率变平，同时将角膜中周部的曲率变陡形成离焦环，使通过此部位的光线成像在视网膜的前方形成近视性离焦，从而控制眼轴增长，延缓近视度数快速增加。在配戴角膜塑形镜后，角膜的形状以及随之产生的眼部像差与角膜塑形镜的偏位程度有明显相关性。严重的角膜塑形镜偏位会造成矫正视力下降、对比敏感度下降，并且有可能造成角膜上皮损伤[3,6-7]。角膜塑形镜验配后良好的中心定位对于角膜塑形镜配戴后的安全及有效性十分重要。
临床上最传统及最重要的评估角膜塑形镜适配状态的方法是通过荧光素染色后使用裂隙灯钴蓝光对角膜塑形镜适配状态进行评估，这种评估方案要求医师有丰富的临床经验。除直接应用裂隙灯对角膜塑形镜进行评估外，角膜地形图对判断角膜塑形效果也是必不可少的辅助检查手段。Hiraoka等[3]在2009 年提出了使用角膜地形图的治疗区来进行角膜塑形镜偏位状态的评估。随后，连燕等[8]使用边缘检测方法对角膜塑形镜的治疗区进行自动检测分析。这些方案可以对角膜塑形镜的偏位程度进行量化分析，但是目前临床上仍然缺少自动化程度高并能对角膜塑形镜偏位程度进行准确、定量评估的手段。
在本研究中，我们应用K-means 方法联合加权最小二乘法对角膜地形图上的治疗区进行散点的分类并且进行寻找，之后在角膜塑形镜的治疗区内拟合出最接近的椭圆形。拟合出的椭圆形圆心作为离焦环区域的中心，计算其与瞳孔中心的距离作为角膜塑形镜的偏位量。
1.1 资料 回顾分析2019 年1～12 月于首都医科大学附属北京同仁医院近视防控门诊的患者数据。共选取了100 例患者(200 眼)，年龄8～14 岁，平均(9.7±1.7)岁，男性42 例(42%)、女性58 例(58%)。
1.2 方法
1.2.1 角膜塑形镜的选择及验配 每位患者在验配前接受全面的眼部检查，包括裂隙灯检查、裸眼视力、最佳矫正视力及眼底检查等。在本研究中，患者选用的角膜塑形镜主要包括2 种设计的角膜塑形镜镜片：第1 种为传统的VST 设计的Alpha 镜片(________ ORTHO®-K, 美尼康, Selangor, 日本)，第2 种为CRT 设计镜片(Paragon CRT™, Paragon 公司，美国)。在验配角膜塑形镜之后，要求患者每天配戴时间最少为7 h，连续配戴1、7、30 d 后复诊，之后每3 个月复诊1 次。在每次复诊时进行全面的眼部检查，包括裂隙灯、裸眼视力、角膜塑形镜荧光染色评估及角膜地形图(Medmont, 澳大利亚)。因为切线图相对于轴向图对镜片定位判断更加精确[9-10]，因此使用切线图模式对角膜塑形镜配戴后的角膜形态进行分析。前期研究[11]表明，在配戴角膜塑形镜1 个月后角膜地形图会比较稳定。因此，本研究收集配戴角膜塑形镜1 个月后的数据用于数据分析。
1.2.2 角膜塑形镜配戴后离焦环区域界定 图1 显示了在配戴角膜塑形镜前(图1A)及配戴角膜塑形镜后(图1B)的角膜地形图。图1B 中的红色区域为角膜塑形镜的离焦环，离焦环的形状近似为一个椭圆的环形，用椭圆的一般方程公式(1)来表示：
图1 角膜塑形镜配戴前后的角膜地形图 A.配戴前；
B.配戴后，红色区域为角膜塑形镜的离焦环区域。
其中，A、B、C、D、E 为椭圆一般方程的参数，确定了椭圆的形状和位置。在后续算法中，将对该参数进行求解，以完成角膜塑形镜离焦环的拟合。
1.2.3 角膜塑形镜离焦环区域拟合算法与偏位量的计算 使用2 种方案对角膜塑形镜离焦环的区域进行了拟合，一种是联合K-means 方法与最小二乘法进行角膜塑形镜离焦环的拟合，另一种是单独使用加权最小二乘法的方案。图2 显示了使用K-means联合加权最小二乘法拟合出的角膜塑形镜离焦环区域(图2A)与单独使用加权最小二乘法(图2B)的拟合结果。
图2 角膜塑形镜离焦环区域 A.使用K-means 联合加权最小二乘法算法的结果；
B.单独使用加权最小二乘法算法的结果。
算法计算主要通过以下3 个步骤完成。
1)联合K-means 与最小二乘法的计算算法，首先定义不属于离焦环区域边缘的点为孤立位置点，应用K-means 方法对角膜地形图每一条径线上切向屈光度最大的点进行聚类分析，对孤立点进行剔除。聚类簇数为2，质心分别用0、1 进行标记，分别代表该点是否为角膜塑形镜离焦环区域边缘的位置点。最终得到的聚类结果为li=[l1,l2,·ln]，其中lii的值为0 或1，n为位置点的个数。单独使用加权最小二乘法的方案未进行这一步的数据处理。
2)使用加权最小二乘法，利用步骤1 中找出的治疗区域边缘位置点进行椭圆的拟合，得到最符合角膜地形图上离焦环形状的椭圆，并计算出椭圆的圆心。
3)计算瞳孔中心与椭圆形的圆心之间的距离作为角膜塑形镜的偏心量。在图1 角膜地形图中，黑色圆环为角膜地形图仪自动检测出的瞳孔区域，中间黑色小十字为瞳孔中心。一般来讲，角膜中心与瞳孔中心位置不同，计算角膜塑形镜离焦环中心与角膜中心之间的距离作为偏位量的评估可能会更加准确。但如果获取角膜地形图数据时不完整有可能造成角膜中心定位不准确，因此本研究选择瞳孔中心作为参照点进行分析。
其中步骤2 中的具体计算方法如下。
首先，定义椭圆的参数为P =(A,B,C,D,E)T,每个点可表示为，根 据 公 式(1)，拟合后椭圆上每个位置点的输出值可以通过公式(2)来进行计算。
每一个点的目标值为ti=-xi2。随后利用K-means聚类的结果完成对每个位置点的权重计算。否则
其中，I{li=1}，满足{}内的条件为1，否则为0。
利用加权最小二乘法对椭圆方程进行求解，即最小化误差的平方和。
利用梯度下降法计算椭圆的参数P=(A,B,C,D,E)T。椭圆形的圆心 (xe c,yec) 通过公式(5)计算得出。
角膜塑形镜的偏位量roe通过计算椭圆形圆心(xe c,yec) 与瞳孔中心的距离得出。
1.2.4 角膜塑形镜偏位量的定义 偏位量＜0.5 mm为轻度偏位，偏位量介于0.5 mm 与1 mm 之间为中度偏位，偏位量＞1 mm 为重度偏位。
1.2.5 医师对偏位结果进行人工评估 4 名有经验的医师分别对所有的角膜塑形镜配戴后偏位量的数据进行了人工评估，之后4 名医师对所有有分歧的数据进行讨论后得出统一的结论。应用人工评估得出的统一结论作为参照标准，与算法求出的结果进行比较来评估算法计算的正确率。
本研究纳入在首都医科大学附属北京同仁医院近视防控门诊100 例患者(200 眼)，在配戴角膜塑形镜1 个月后的上午进行门诊复查，196 眼(98%)摘镜后的裸眼视力为0.8 及以上，有4 眼(角膜塑形镜严重偏位)摘镜后裸眼视力为0.6。
2.1 椭圆模拟准确性的视觉判断 通过K-means 联合加权最小二乘法拟合出的椭圆形与角膜塑形镜离焦环区域的关系如图2A 所示，通过应用K-means联合最小加权二乘法的算法，相对于单独应用加权最小二乘法计算，可以得到一个更加准确的拟合椭圆形(如图2 所示)。
2.2 偏位量的计算 应用200 眼的角膜地形图来进行算法准确度的检测。根据定义的偏位量程度，有114 眼(57%)为轻度偏位，75 眼(37.5%)为中度偏位，11 眼(5.5%)为重度偏位。与4 名医师协商后的评估结果相比，结果一致率为83%。
2.3 角膜塑形镜偏位状态分布 分析100 例患者的左眼角膜塑形镜配戴后的角膜地形图数据，结果如图3 所示。其中14 眼(14%)患者存在鼻侧偏位，86眼(86%)为颞侧偏位。
图3 角膜塑形镜偏位分布散点图
2.4 Bland-Altman 一致性分析 使用Bland-Altman对算法的结果与人工评估的结果进行了一致性评估。图4 显示了人工评估结果与算法评估结果的一致性，其中0 代表轻度偏位，1 代表中度偏位，2 代表重度偏位；
34 眼(17%)在95%的置信区间之外，在95%的置信区间内，2 种方法的差异为零，提示应用K-means 联合加权最小二乘法的算法评估出的偏位程度与人工评估的偏位程度的一致性较高。
2.5 算法计算及人工评估的一致性判断 对应用K-means 联合加权最小二乘法的算法进行了200 眼8 次重复性检测，每次的结果检测均相同(P ＜0.05)。我们也对4 名医师的主观性评估进行了重复性检测，每位医师对所有200 眼进行了2 次评估，4 名医师评估一致性分别为：78.5%，89.5%，84.5% 以及78.5%。最终与4 名医师综合评估的结果进行对比，结果如表1 所示。
表1 每位医师与最终评估结果准确性的对比
图4 Bland-Altman 一致性分析 横坐标为应用算法及人工评估结果的平均值，纵坐标为应用算法及人工评估结果的差值，P 值为 2.61 ×10-8，P＜0.05，200 眼的平均值为==--00 ..11770000,标准差为 Sd= 0.4144 77。
95% 置信区间为[-0.982 8, 0.642 8]。
如表1 所示，每位医师对角膜塑形镜偏位量评估的重复性较差，一致性也低于算法与最终协商结果，提示对偏位量的评估受主观因素影响较大，人工评分的重复性及一致性均较低。
配戴角膜塑形镜控制近视进展的安全性及有效性已得到大量研究[2-3,12-13]的证实，但在临床中角膜塑形镜验配后发生偏位的情况仍比较常见，有研究[14]发现大约50%患者会发生不同程度的偏位。在本研究中，我们提出一种客观、高效的算法来评估角膜塑形镜配戴后的偏位量，此算法可以在角膜塑形镜临床验配及研究中为验配者提供客观准确的评估工具。
3.1 K-means 联合加权最小二乘法算法与单独应用加权最小二乘法的结果比较 如图2A 与图2B 所示，联合使用K-means 与加权最小二乘法算法与单独使用加权最小二乘法算法相比，联合应用的算法可以更好地对角膜塑形镜的治疗区进行拟合。单独使用加权最小二乘法时，因为无法去除一些孤立点，会使得一些角膜塑形镜治疗区数据不够完整，无法得到相对准确的拟合结果。而先使用K-means 方法对切向屈光度最大的点进行聚类分析，对孤立点进行剔除，之后再联合使用加权最小二乘法算法可以更准确地对角膜塑形镜离焦环区域拟合出一个椭圆形状，得到更准确的效果。
3.2 角膜塑形镜偏位量的分析 角膜塑形镜偏位结果分析(14%为鼻侧偏位，86%为颞侧偏位)提示在角膜塑形镜配戴后颞侧偏位发生率较高，与前期的研究结果一致[3,7,15-16]。造成角膜塑形镜配戴后偏位的因素有很多，例如眼睑张力、角膜塑形镜直径的选择以及角膜形状的不对称等，而其中造成颞侧偏位的最主要原因是颞侧角膜曲率通常高于鼻侧角膜曲率[7,17-18]。角膜塑形镜的严重偏位可能会造成严重的视觉质量下降，还可造成角膜损伤，因此在验配中保证角膜塑形镜的居中性对于保持良好的视觉质量及角膜安全至关重要[19-20]。
3.3 算法的重复性以及人工评估的重复性比较 在本研究中，我们将4 名医师最后协商后的评估结果作为最终标准来进行准确性评估，通过比较发现应用自动算法计算的结果与最终标准的一致性为83%；
每名医师评估结果与最终标准的比较，一致性都比较低(如表1 所示，一致性为54%～77%)。每名医师的前后2 次评估可重复性也比较低，提示主观因素对于角膜塑形镜偏位量的判断影响较大。相比每名医师独立评估的结果，计算机算法准确性和可重复性均较高，提示4 名医生最终的协商结果也并非角膜塑形镜配戴后偏位程度判断的金标准。使用计算机自动算法替代人为判断角膜塑形镜定位是值得进一步探索的研究领域。
综上所述，使用K-means 联合加权最小二乘法的算法可以对角膜塑形镜离焦环区域点的偏位量进行客观且准确的评估，为角膜塑形镜临床验配与研究提供客观准确的定量测量工具。
试题10.答案：A。大部分研究结果显示氯胺酮使眼压升高，可能分子机制包括：交感神经兴奋、瞳孔扩大引起房水流出阻力增加；
外周动脉阻力血管收缩引起动脉压力升高；
周围血管阻力增加使舒张压和中心静脉压升高，引起脑内血流自身调节失衡，使颅内血流增加，脑脊液压力上升，脑血流量和脑耗氧量增加，颅内压升高，进一步造成眼压升高。丙泊酚降低眼压的可能机制为丙泊酚所致的全身血流动力学改变，进而一过性地影响眼内血流；
虽然全身血压与眼压的关系不是很密切，但丙泊酚所致的末梢血管舒缩引起全身血压的变化(尤其是静脉压)与眼内血容量的改变相一致，此时静脉压下降，眼内血液外流阻力降低，从而降低房水生成率,提高房水排除率，能起到稳定降低眼压的作用。此外，丙泊酚还可使眼外肌舒张而降低眼压。右美托咪定降低眼压的可能分子机制包括：激动突触前膜的α2肾上腺素能受体可抑制去甲肾上腺素的释放，减少房水生成；
激动突触后膜的α2肾上腺素能受体，引起睫状体血管收缩，减少睫状体的血容量而降低眼压；
激动突触后膜上皮上的α2肾上腺素能受体，抑制环腺苷酸引起眼压下降；
通过削弱交感神经对眼排水系统的张力，从而利于房水的排出，降低眼外肌张力亦可使眼压下降。七氟烷降低眼压的可能分子机制为七氟烷降低心肌收缩力，并且使周围血管扩张，血压降低，中心静脉压也减低，从而减少视网膜中央动脉及眼部血供，使眼外肌张力降低导致眼顺应性改变从而降低眼压。
