刘 锋，孙 岩
1 山东第一医科大学附属省立医院介入诊疗科，山东 济南 250021
2 山东第一医科大学附属省立医院血管外科，山东 济南 250021
下肢动脉硬化闭塞症（atherosclerosis obliterans，ASO）是常见的下肢缺血性疾病，以下肢动脉内膜损伤、平滑肌细胞增殖、脂质异常沉积和血流动力学改变等为病理基础，以动脉管腔狭窄或闭塞、肢体发凉、间歇性跛行、静息痛等为主要临床表现，严重者可伴有缺血性溃疡，甚至发生截肢或死亡[1]。研究显示，在中低收入国家中，ASO发病率高达28.7%，ASO发病率与年龄密切相关，年龄超过60岁ASO发病率可增加10%[2]。腔内治疗以其创伤小、恢复快、可重复操作等优点逐步成为ASO的主要治疗手段[3]。下肢动脉再闭塞是常见的ASO腔内治疗并发症，严重影响患者远期生活质量[4]。因此，探讨影响ASO腔内治疗后再闭塞的危险因素并积极干预具有重要意义。本研究旨在探讨ASO腔内治疗后再闭塞的危险因素并建立预测模型，以期为降低ASO腔内治疗后再闭塞发生率提供参考，现报道如下。
1.1 临床资料
收集2018年1月至2021年6月于山东第一医科大学附属省立医院行下肢动脉腔内治疗的ASO患者的临床资料。纳入标准：（1）符合下肢ASO的诊断标准[5]；
（2）接受下肢动脉腔内治疗；
（3）随访期经彩色多普勒超声、计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明确下肢动脉闭塞情况；
（4）临床资料完整。排除标准：（1）随访期间脱落；
（2）合并恶性肿瘤。根据纳入与排除标准，最终共纳入532例下肢ASO患者，按照1年随访期内是否发生再闭塞分为观察组（n=116，随访期间发生再闭塞）和对照组（n=416，随访期间未发生再闭塞）。
1.2 数据收集
收集两组患者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、冠心病、糖尿病、高血压；
病情资料，包括腔内手术史、跛行距离、踝肱指数（ankle brachial index，ABI）、泛大西洋协作组织（Trans-Atlantic Inter-Society Consensus，TASC）Ⅱ分级、Fontaine分期；
手术资料，包括手术时间、手术方式、术中逆穿人数；
血生化指标，包括低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等。
1.3 统计学方法
应用SPSS 26.0和R 4.1.2软件对数据进行统计分析，计数资料以n表示，组间比较采用χ2检验。将组间比较有显著差异的单因素代入二元Logistic回归模型进行危险因素分析，P﹤0.05为差异有统计学意义。建立预测ASO腔内治疗术后再闭塞的模型并绘制列线图，列线图总分为每个危险因素赋分的总和，分数越高说明发病风险越高。绘制模型的校准曲线并计算一致性指数（concordance index，C index），预测模型的准确性。为进一步验证模型的准确性，采用Bootstrap法将建模集原始数据重复抽样1000次，随机抽取各组样本量的70%构建模型内部验证集，对建模集和内部验证集进行验证，使用协调指数和自举样本的校准曲线图来评估列线图的性能，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线验证模型的灵敏度及特异度，采用临床决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价预测模型的临床有效性。
2.1 一般资料的比较
两组患者性别、BMI、高血压比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。两组患者年龄、腔内手术史、冠心病、糖尿病比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）
表1 两组患者一般资料的比较
2.2 病情资料的比较
两组患者跛行距离、ABI比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。两组患者TASC Ⅱ分级、Fontaine分期比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）
表2 两组患者病情资料的比较
2.3 手术资料的比较
两组患者术中逆穿情况、手术时间比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。两组患者手术方式比较，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）
表3 两组患者手术资料的比较
2.4 血液指标的比较
两组患者TG、TC、FIB比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。两组患者LDL-C、hs-CRP、ESR比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表4）
表4 两组患者血液指标的比较
2.5 ASO腔内治疗术后发生再闭塞影响因素的多因素分析
将差异有统计学意义的年龄、腔内手术史、冠心病、糖尿病、TASC Ⅱ分级、Fontaine分期、手术方式、LDL-C、hs-CRP、ESR作为自变量，术后再闭塞发生情况（未发生=0，发生=1）作为因变量，纳入多因素Logistic回归模型分析，结果显示，年龄﹥60岁、LDL-C≥4.11 mmol/L、hs-CRP≥5 mg/L、ESR≥20 mm/h、腔内手术史、冠心病、糖尿病、TASCⅡ分级为B~D级、Fontaine分期为Ⅲ~Ⅳ期、球囊扩张+支架置入均是下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的独立危险因素（P﹤0.05），减容+药物涂层球囊扩张是下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的保护因素（P﹤0.05）。（表5）
表5 下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的危险因素分析
2.6 预测模型构建
将筛选得到的独立危险因素构建预测模型并绘制列线图，同时构建评分系统，结果显示，得分最高的风险因素为TASC Ⅱ分级C级，100分；
其次为TASC Ⅱ分级D级，95分；
第三位是TASC Ⅱ分级B级，87分；
第四位是年龄﹥60岁，72分；
第五位是Fontaine分期Ⅳ期，71分。各风险因素得分相加为总分，可预测1年内下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的发生率，其中，总分﹤450分，术后再闭塞发生率小于30%；
总分﹥550分，术后再闭塞发生率大于95%。（图1）
图1 下肢ASO腔内治疗术后发生再闭塞的预测模型列线图
2.7 预测模型的准确性评价
预测模型的一致性指数为0.836（95%CI：0.754~0.918），验证集的一致性指数为0.862（95%CI：0.772~0.952）。预测模型和验证集模型校准曲线与实际曲线重合良好（图2）。预测模型和验证集的ROC曲线下面积分别为0.802、0.828（图3）。预测模型DCA结果表明，ASO腔内治疗术后再闭塞发生率为1%~81%，在临床上应用的准确性、净获益率最高；
验证集DCA结果表明，下肢ASO腔内治疗术后再闭塞发生率为1%~77%，在临床上应用的准确性、净获益率最高，表明预测模型与验证集DCA具有较好的一致性（图4）。
图2 预测模型校准曲线
图3 预测模型ROC曲线
图4 预测模型DCA图
本研究结果显示，年龄﹥60岁、LDL-C≥4.11 mmol/L、hs-CRP≥5 mg/L、ESR≥20 mm/h、腔内手术史、冠心病、糖尿病、TASC Ⅱ分级为B~D级、Fontaine分期为Ⅲ~Ⅳ期、球囊扩张+支架置入均是下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的独立危险因素，减容+药物涂层球囊扩张是下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的保护因素。
ASO病变程度与年龄密切相关，高龄ASO患者发生严重肢体缺血和死亡的风险更高[6]。随着年龄的增长，影响ASO发生和发展的危险因素逐步增加，年龄越高，病情越复杂，预后越差[7]。ASO是全身性血管病变，冠状动脉粥样硬化性心脏病与ASO的发病关系密切，研究发现，冠心病患者股动脉内中膜厚度、ABI等指标与ASO发病率呈正相关[8]。
腔内治疗是目前ASO治疗的主要手段，其中，单纯球囊扩张是较早的腔内治疗手段，但球囊机械性的扩张会导致动脉内膜损伤甚至撕裂形成夹层，限制血流向肢体远端灌注，甚至导致管腔闭塞[9]。支架置入是球囊扩张后动脉弹性回缩或局限性夹层的主要补救措施，但支架内再狭窄、支架断裂、移位等并发症仍是患者再次接受手术治疗的主要因素。减容技术和药物涂层球囊的应用在一定程度上避免了支架的置入，研究表明，置入金属裸支架后ASO患者接受再次手术的概率更高，应用药物涂层球囊可降低再次手术的概率[10]。
研究表明，血糖代谢异常是影响动脉粥样硬化进展的重要危险因素[11]。异常的血糖代谢可扰乱自主神经功能，诱导氧化应激反应，损伤血管内皮功能，加速动脉粥样硬化斑块形成。合并ASO的糖尿病患者以双下肢股深动脉和膝下动脉受累多见，受累血管管径小、分支多，手术干预后再狭窄或闭塞的发生率高[12]。
TASCⅡ分级和Fontaine分期是目前常用的ASO病变程度分类方法，级别越高，病变程度越重。研究表明，Fontaine分期Ⅱ~Ⅳ期ASO患者趾背动脉和趾尖动脉的内径、峰值较非ASO患者显著降低，Fontaine分期Ⅲ~Ⅳ期ASO患者的趾背动脉和趾尖动脉内径、峰值显著低于Fontaine分期Ⅱ期ASO患者[13]。Müller等[14]研究发现，TASCⅡ分级A~D级ASO患者腔内手术成功率比较，差异无统计学意义，但TASCⅡ分级D级和Fontaine分期Ⅲ~Ⅳ期是ASO患者再次接受手术的独立危险因素。研究表明，他汀类药物能有效改善TASCⅡ分级A~B级ASO患者术后的通畅率，但对C~D级ASO病变通畅率的影响不显著[15]。
高脂血症是ASO发生、发展的重要因素，降脂治疗是控制动脉粥样硬化发展的主要手段之一[16]。一项包含18 338例研究对象的荟萃分析结果表明，家族性高胆固醇血症患者发生外周动脉疾病的风险更高[17]，降低LDL-C的水平能够有效控制动脉粥样硬化的进展[18]。
hs-CRP主要由白细胞介素（interleukin，IL）-6诱导，经肝脏合成，是临床常用的炎症反应标志物。研究表明，hs-CRP可促进炎症介质释放，诱发血管炎性反应，导致内皮功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生发展[19]。黄寅和刘勇[20]研究显示，hs-CRP升高是老年ASO患者下肢动脉经皮球囊扩张术后再狭窄的危险因素。
ASO病理状态下细胞因子、趋化因子活性增加，可提高红细胞的聚集倾向，ASO是一种慢性炎性病变，炎性因子的释放可以加快红细胞沉降速度[21]。研究表明，改善老年ASO患者下肢血运状态，可显著降低ESR水平，提示ESR与ASO发病密切相关。
近年来，临床预测模型的构建与验证相关研究较多，研究思路包括危险因素筛选、预测模型构建和验证与更新等方面，患者疾病发生、发展的预测模型构建对于指导临床治疗有重大意义[22]。本研究根据Logistic回归模型分析结果构建了ASO腔内治疗术后再闭塞的预测模型，并采用Bootstrap法进行验证，经内部验证，本研究构建的预测模型贴合临床实际，准确性较髙。
本研究存在一定的不足，纳入的样本量具有地域限制，结果可能不具有普遍性，ASO腔内治疗术后再闭塞的危险因素有待进行更大样本量的研究予以明确。
综上所述，年龄﹥60岁、LDL-C≥4.11 mmol/L、hs-CRP≥5 mg/L、ESR≥20 mm/h、腔内手术史、冠心病、糖尿病、TASCⅡ分级为B~D级、Fontaine分期为Ⅲ~Ⅳ期、球囊扩张+支架置入均是下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的独立危险因素，减容+药物涂层球囊扩张是下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的保护因素，本研究构建的预测模型准确性较高，可用于预测下肢ASO腔内治疗术后再闭塞的发生率，临床工作中应密切监测有关的危险因素，积极进行干预治疗。
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