鞠 桦,蒋为薇,石 磊,楚 磊,朱丽蓉,林治华
(1.重庆理工大学 药学与生物工程学院, 重庆 400054;2.重庆医科大学附属第二医院, 重庆 400010;3.重庆市第十三人民医院, 重庆 400053; 4.重庆市第九人民医院, 重庆 400700)
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)将肿瘤自身或肿瘤相关性治疗引起的中/重度疼痛,通过1～2周的规范化药物治疗,患者的疼痛缓解仍然不满意和(或)出现不可耐受的不良反应定义为难治性癌痛[1]。以世界卫生组织(world health organization,WHO)“三阶梯”原则为基础的镇痛药物治疗可以使大多数患者的癌痛得到缓解,但遗憾的是,仍有10%～15%的患者会在治疗过程中发展成为难治性癌痛[2]。这类患者因疼痛的困扰常常伴有焦虑、抑郁,其对疼痛控制的需求更加迫切,更加需要额外的镇痛方式来管理疼痛,改善生活质量。随着疼痛介入治疗的发展,第四阶梯镇痛疗法正被越来越多的医师和患者所接受,其主要包括硬膜外患者自控镇痛(PCEA)、IDDS[3]等。
鞘内镇痛是指将阿片类药物、局部麻醉药等注入脊髓蛛网膜下隙,作用于脊髓或随脑脊液循环作用于脑相应靶点发挥镇痛效果。与口服、皮下注射、静脉注射、经直肠、外用贴敷等传统给药方式相比,具有高效、全身不良反应少等优点[4]。虽然IDDS应用的导管和技术在20世纪40年代就已趋成熟,但输注泵的发展滞后,导致该项技术未在临床推广,所以临床药师一直以来参与较少。随着鞘内给药装置的改进,IDDS在临床的应用得到迅速发展,并逐渐成为癌痛患者治疗的新选择。怎样把控难治性癌痛患者植入IDDS的时机、鞘内镇痛药物的选择和剂量的滴定、如何全程开展药学监护成为临床药师参与患者疼痛治疗过程,提供药学服务的契机。本研究对1 例经IDDS治疗难治性癌痛患者的药学监护进行报道,探讨疼痛专科临床药师在经IDDS治疗难治性癌痛患者中开展全程药学服务所发挥的作用。
1.1 患者基本情况
患者,男,70岁。因“确诊膀胱恶性肿瘤2年,全身疼痛半月”入院。患者2年前确诊为膀胱恶性肿瘤,行“经尿道膀胱镜检+经尿道膀胱肿瘤电切术”。20天前因咳嗽、咳痰就诊,行胸部X线、CT检查,示膀胱肿瘤复发不除外,右肺上叶、肝内、双侧肋骨、胸腰椎、髂骨、骶椎、髋臼及耻骨多发转移。半月前出现腰背、双膝刺痛,数字疼痛评分法(NRS)评分平均5～6分,不伴下肢放射痛,无恶心、呕吐及头晕、头痛,无低热等症状。自行服用“止痛片”治疗,症状稍有缓解,为进一步镇痛治疗,于2022年1月18日以“恶性肿瘤骨转移”收入重庆医科大学附属第二医院疼痛科病房。入院诊断:膀胱肿瘤脊柱转移、膀胱肿瘤电切术后、膀胱恶性肿瘤复发、肺继发恶性肿瘤、肝继发恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病伴有急性加重、腰椎滑脱症(L4I°)、腰椎间盘突出(L4/5)。
1.2 主要治疗经过
患者入院第1天诉腰背、双膝刺痛,活动后疼痛加剧,NRS评分5分,伴恶心、呕吐。给予盐酸羟考酮缓释片镇痛处理,患者疼痛部分缓解,24 h后NRS评分为4分,仍有恶心呕吐。入院第2天行“椎管内置管止痛术”,给予吗啡鞘内镇痛,术后NRS评分1分。入院第4—22天,患者间歇发热,体温介于36～39℃,同时感染指标高,予以抗感染治疗,药物退热处理及物理降温后患者体温降至正常。入院第8天,患者诉排尿困难,加用呋塞米利尿,并继续留置导尿管。临床药师考虑吗啡有排尿困难的不良反应,建议患者白天疼痛控制尚可时,减少鞘内泵的自主按压。入院第9天,患者诉疼痛较前加重,NRS评分4分,调整鞘内泵背景剂量。入院第13天,患者诉腰背部疼痛较术前有所缓解,但仍有排尿困难,加用坦索罗辛缓释胶囊 0.2 mg,qd,po改善排尿。入院第24天,患者诉疼痛控制不佳,鞘内泵吗啡浓度升至0.38 mg/mL。入院第28天,患者诉夜间爆发疼痛,自主按压频繁,逐步提升泵入速度至0.5 mL/h。入院第25—36天,患者总按压次数80次,有效按压次数57次,有效按压次数/总按压次数=0.71。入院第37天,患者腰、背部压痛、叩击痛,NRS评分4分,加用布比卡因联合鞘内镇痛,患者腰背痛约30 min开始好转,24 h后NRS评分1分,继续为患者行镇痛维持治疗。入院第47天,患者病情恶化,突发呼吸困难,后呈昏迷状态,于入院第53天血压下降,无法测得,突发心脏骤停死亡。患者本次住院期间的主要镇痛药物治疗时间轴见图1。
2.1 患者行鞘内输注镇痛的评价
膀胱癌骨转移以多发性溶骨为主[5]。溶骨性骨转移可造成受侵蚀的骨组织强度降低,从而导致溶骨性的破坏以及肿瘤组织的浸润,侵蚀和破坏支配骨髓的感觉神经[1]。患者因膀胱恶性肿瘤骨转移出现多处骨痛,院外长期口服盐酸羟考酮缓释片止痛后频繁出现恶心、呕吐等不适症状,疼痛明显,难以忍受,入院时NRS评分5分。给予盐酸羟考酮缓释片10 mg,bid,po 24 h后,患者疼痛部分缓解,NRS评分为4分,且在加用奥美拉唑钠粉针40 mg,qd,ivgtt抑酸护胃的情况下,进食进饮后仍诉严重恶心呕吐不适,故为难治性癌痛,有鞘内输注镇痛的适应证。患者术前NRS评分5分,术后NRS评分1分,治疗有效。
图1 患者住院期间的主要镇痛药物治疗时间轴示意图
2.2 患者初始鞘内镇痛治疗方案分析
癌痛多属混合性疼痛,通常伴随伤害感受性疼痛及神经病理性疼痛[6]。患者为混合性癌痛,参考鞘内药物输注镇痛治疗和管理—多学科专家共识关于神经病理性疼痛和伤害性疼痛鞘内治疗的一线推荐方案[6],药师建议临床选择吗啡注射液进行鞘内初始镇痛。患者处于癌症终末期,本人及家属有强烈意愿行椎管内置管止痛术姑息治疗,提高生活质量,因此手术前未进行鞘内镇痛疗效的测试。吗啡起始浓度为0.33 mg/mL,背景剂量为0.1 mL/h,Bolus 为0.1 mL,锁定时间1 h,单位时间内最大用药剂量2 mL/h。参照盐酸吗啡注射液说明书,吗啡注入蛛网膜下腔,一次用量0.1～0.3 mg。原则上不再重复给药,因此吗啡鞘内连续输注为超说明书用药,临床药师建议医师在患者使用前签署患者知情同意书,并做好相关文书备案。相关研究提示[7],盐酸吗啡建议初始剂量为0.1～0.5 mg/d,每日治疗最大剂量15 mg,药盒最高浓度20 mg/mL。患者术前使用羟考酮缓释片20 mg/d(相当于口服吗啡40 mg/d),疼痛控制不佳,按口服吗啡∶鞘内吗啡=300∶1计算,鞘内吗啡用量为0.13 mg/d。患术后鞘内吗啡用量为0.8 mg/d(相当于口服吗啡240 mg/d),高于术前口服羟考酮换算剂量,且吗啡起始浓度高于专家共识推荐,故初始剂量偏大。为此,药师及时与医师沟通,建议密切观察患者反应,必要时减量。
2.3 患者镇痛方案调整分析和建议
入院第9天,患者诉疼痛较前加重,前24 h吗啡用量为0.87 mg/d(背景剂量0.8 mg+自控剂量0.07 mg),药师建议缓慢增加吗啡剂量。因镇痛泵精密度的问题,每次最低只能调整0.1 mL,故建议临床将鞘内泵背景剂量调整为0.2 mL/h,调整后吗啡用量为1.6 mg/d。入院第24天,患者诉疼痛控制不佳,NRS评分3～4分,为患者更换鞘内泵药盒,更换药盒前24 h患者吗啡用量为1.38 mg/d(背景剂量1.14 mg+自控剂量0.24 mg),更换药盒后吗啡用量为1.92 mg/d,浓度为0.38 mg/mL,较更换前增加了39%。按照《疼痛药物治疗的药学监护》[8]中阿片类药物耐受癌痛患者的滴定步骤,对于疼痛评分没有改变或增加的患者,应增加50%～100%的口服/静脉药物剂量,若鞘内药物背景输注剂量按此幅度递增,风险较大,药师建议逐渐增大鞘内吗啡用量。通过逐步剂量调整,患者于入院第29天镇痛疗效趋于稳定。患者从入院第8天起,因排尿困难间断使用鞘内泵,故调整周期较长。入院第25—36天,患者总按压次数80次,有效按压次数57次,有效按压次数/总按压次数=0.71,比值接近1,说明鞘内泵镇痛效果尚可。
入院第37天,患者腰、背部仍为中度疼痛,NRS评分4分。分析其原因,可能为阿片受体在脊髓背角浅层(I 层和 II 层)、背根神经节中高度表达,鞘内输注吗啡主要作用于该部位发挥镇痛疗效[9]。相关研究显示,脊髓背角中的神经胶质细胞在多次接触阿片类药物后会变得更加活跃,神经元兴奋性增加,阿片类镇痛效果减弱,重复使用后,患者明显产生耐受性[10]。
参考鞘内药物输注镇痛治疗和管理—多学科专家共识,患者不良反应在可承受范围内,但镇痛疗效降低,此时不建议进行阿片药物的转换,而是加用局麻药等辅助药物。吗啡+布比卡因推荐为一线治疗复合药物是基于大量的临床应用和明确的安全性,推荐布比卡因初始剂量1～4 mg/d,每日治疗最大剂量10 mg,药盒最高浓度30 mg/mL[6]。吗啡与布比卡因联合使用,可通过不同的脊髓作用机制产生协同作用。当在鞘内混合物中加入布比卡因时,吗啡剂量可以降低[11]。
研究显示,吗啡和布比卡因的混合溶液在室温下能稳定90 d,未观察到沉淀、颜色变化、肉眼可见的污染或微生物迹象,pH值保持稳定[12]。梁平等[13]关于国产吗啡输液稳定性的研究表明,在室温和体温条件下,盐酸吗啡注射液置于镇痛泵药盒中观察 15 d ,药液形状、 pH值均未发生明显变化,吗啡质量浓度稳定。2010年, Goucke等[14]的研究结果表明:高浓度的鞘内布比卡因和阿片混合物具有良好的稳定性。考虑患者入院第36天吗啡用量为8 mg(背景剂量4.8 mg+自控12次剂量3.2 mg),且排尿困难,继续增大吗啡剂量,不良反应也会相应增加,故临床药师建议鞘内泵中加入低剂量的布比卡因联合镇痛,起始浓度为0.38 mg/mL,起始剂量为0.9 mg/d,同时降低吗啡剂量为2.4 mg/d。经过吗啡和布比卡因联合镇痛1 d后患者疼痛明显好转,治疗有效,但双下肢出现轻微麻木,考虑为布比卡因阻断局部神经的兴奋性和传导性所致。因患者可耐受,未做特殊处理,其余未出现药物相关不良反应。
2.4 患者经IDDS输注吗啡和布比卡因的药学监护
① 镇痛效果评估:每日评估患者疼痛的部位、强度(NRS评分)、性质、缓解方式、有无爆发痛,爆发痛次数及强度等;② 吗啡和布比卡因混合液稳定性的监护:每日观察鞘内泵药盒中溶液的颜色、形状,药液的补充间隔不应超过90 d的稳定期;③ 注意事项:注意保持管路通畅,避免折叠牵拉;④ 头痛监护:因术中患者会丢失部分脑脊液,可能导致颅内低压性头痛,术后观察患者有无体位性头痛、头晕等,建议临床加强补液;⑤吗啡ADRs的监护:充分做好知情同意,告知患者鞘内使用吗啡可能会诱导痛觉过敏和肉芽肿炎的发生[6],如出现恶心、呕吐、排便次数减少、尿潴留、呼吸抑制等,需对症处理;⑥布比卡因ADRs的监护:布比卡因以10～15 mg的大剂量给药时,会产生密集的感觉-运动阻滞,部分患者使用过程中会出现下肢麻木、腿软等症状[13],应从小剂量开始缓慢增加。
2.5 患者教育
① 建议患者术后去枕平卧1 d,以减少低颅压头痛的发生;② 用法用量:如果感觉疼痛难忍,可以临时按压1次镇痛泵上的红色自控按钮;③正常成人呼吸频率为 12～20次/min,如出现呼吸过缓(吸频率低于12次/min)、头昏、眩晕、嗜睡、恶心、呕吐、尿少等症状,需立即告知医师或药师。④ 注意观察镇痛泵显示屏上的报警提示,如出现气泡或无液等报警,应及时就医处理;⑤ 注意观察镇痛泵显示屏上的电池余量提示,电量不足时应及时更换电池;⑥ 预防感染:每日观察蝴蝶针及周围皮肤情况,蝴蝶针脱落必须及时更换,针头周围如有红肿渗出时及时消毒,更换蝴蝶针及穿刺点。术后避免淋浴,擦澡时避开穿刺区。每1～2周更换1次蝴蝶针[15-16];⑦ 告诉患者便秘是吗啡用药过程中最常见且无法耐受的症状[17],在使用镇痛泵期间要预防性应用泻剂,同时养成良好的排便习惯,足量饮水,多进蔬菜水果(如韭菜、香蕉),如果3 d未排出大便,应告知医师或药师。
骨转移为膀胱癌常见转移,骨痛是膀胱癌骨转移的最常见临床表现。有效地控制骨转移导致的骨痛是膀胱癌骨转移患者治疗的重要部分之一。四阶梯镇痛疗法的提出体现了更及时、更有效控制癌痛、努力提升患者生存质量的宗旨。新的癌痛5A管理目标增加了“重视疼痛与情绪的关系”[18],临床药师开展药学查房、参与治疗过程有助于及时发现癌痛患者的情绪变化,提供人文关怀。目前,经美国食品药品监督管理局批准且在国内上市的可用于鞘内镇痛的药物只有吗啡[19],其具有较强的止痛作用。布比卡因说明书中提到其用于硬脊膜外间隙阻滞时,0.25%～0.375%可以镇痛,药物选择合理。吗啡和布比卡因混合物在室温下具有良好的稳定性,二者联合鞘内输注可减少吗啡的用量,安全性好,可作为吗啡耐受时的替代方案。作为癌痛规范化治疗管理团队的成员,药师在整个药物治疗过程中积极参与,协助医师做好镇痛治疗方案的制定及调整,做好药学监护,有助于积极应对药物不良反应;向患者提供用药教育,提升了癌痛患者终末期的生存质量,体现了疼痛专科临床药师的价值。
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