王晓莉，杨宏伟，丁 婷，吴睿萍，朱奎璇
（云南省肿瘤医院放射治疗科，云南 昆明 650118）
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC ）在全球范围内是一种少见的恶性肿瘤，具有明显的地理分布和种族差异特点，主要是在中国及东南亚高发，北非次之，欧美及大洋洲发病率少于1/10 万。2020 年全世界新发鼻咽癌133354 例，占全部新发肿瘤的0.7%；
死亡人数为80 008 例，占比新死亡人数的0.8%[1]；
但较2018 年新发病例数129 079 例，占比为0.7%，新发病例人数增加，但过去10 a 的流行病学趋势表明，全球甚至流行地区的NPC 发病率已逐步下降，死亡率已大幅下降[2]。在我国，鼻咽癌发病也有明显的地域差异，呈南高北低趋势，以华南、西南各省高发。在云南，有研究表示鼻咽癌的发病率占头颈部肿瘤第1 或第2 位[3−4]，为了解云南省鼻咽癌的发病情况及临床特点，本研究将通过以云南省唯一肿瘤专科医院为参考点，以2013 年1 月至2021 年12 月收治的经病理学确诊且资料完整的 2 499 例初诊云南籍鼻咽癌患者的病例资料为基础，同时以AJCC 第八版为标准重新分期，期望在一定程度上能反映云南省内鼻咽癌的发病情况，地理分布、分期归属等特点及规律，为本省鼻咽癌防治提供参考。
对云南省肿瘤医院2013 年至2021 年间的鼻咽癌登记情况进行了回顾性分析。疾病分类根据（ICD-10）《疾病和有关健康问题国际统计分类》[5]编码的云南省肿瘤医院病案室所收集的从2013 年1 月至2021 年12 月间因鼻咽癌首次住院患者3497 例，其中符合纳入及排除患者2 782 例，其中符合纳入及排除标准的，长期居住云南的云南籍患者2 499 例，男女比例2.47∶1（男性1 779 例，女性患者720 例）；
病理排除包括鼻咽部肉瘤、神经内分泌瘤、浆细胞癌等。
1.1 纳入标准
（1）明确病理诊断患者，病理诊断以2003 年世界卫生组织病理分型为标准[6]：非角化型癌；
角化型癌鳞状细胞；
基底细胞样鳞状细胞癌；
（2）治疗前已完善头颈部核磁共振（MRI）或CT 检查或全身PET-CT 检查及相应血液学检查；
（3）临床资料完整。
1.2 排除标准
（1）病理诊断不明确；
（2）鼻咽部活检明确恶性但未明确病理类型；
（3）WHO 标准外的其他病理类型者及其他因素导致临床资料不完全者；
（4）临床影像不能明确分期者；
（5）外院治疗后至云南省肿瘤医院复查患者；
（6）颈部淋巴结穿刺证实转移性癌但未明确转移性未分化癌或转移性非角化性癌。
1.3 研究方法
1.3.1 研究内容回顾性收集近10 a 云南省肿瘤医院鼻咽癌住院患者的临床基本信息：性别、年龄、地区、家族史、病理分型、首诊症状、临床分期（TNM）、EB 病毒、咽旁间隙淋巴结转移情况，并重新按照AJCC 第八版TNM 分类分期[7]。最后对上述内容运用统计软件进行统计处理。
1.3.2 EBV 核酸检测相关资料来源于云南省肿瘤医院的医院信息系统及实验室信息系统。EBV DNA 阳性标准为病毒载量≥400 copy/mL，阴性标准为病毒载量<400 copy/mL）。
1.4 统计学处理
按照纳入及排除标准从病案资料中筛选出来并建立Excel 数据库表格，然后运用SPSS26.0 统计软件进行相关数据描述及统计处理，运用χ2检验进行检测，以P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 研究对象
研究符合纳入及排除标准的云南籍患者2 499例的临床基本信息，见表1。
表1 2 499 例云南籍鼻咽癌患者基线特征Tab.1 Baseline characteristics of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan
2.2 发病趋势
鼻咽癌就诊人数有逐年增长趋势。复习既往文献，根据既往文献数据[3−4,8−9]结合最新数据行每年新病例增长趋势分析，除2014 年波动较大外，云南省肿瘤医院鼻咽癌就诊人数呈波动增加，2000 年之后云南本地鼻咽癌每年就诊在200～300 例之间，见图1、表2。提示云南本地近20 a鼻咽癌患者发病人数未明显变化，但长期而言可能有波动上升趋势。
图1 1993～2021 年云南省肿瘤医院鼻咽癌每年就诊病例趋势图Fig.1 Trend chart of annual new cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 1993 to 2021
2 云南省2013～2021 年云南省鼻咽癌发病男女人数情况Tab.2 The condition of male to female incidence of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province from 2013 to 2021
2.3 地域、民族分布特点
云南省辖16 个地级行政区划单位，129 个县级行政区划单位。本研究患者来源全省各地区，地级行政区中昆明地区人数最多，共计455 例（18.21%），第2 和第3 位为曲靖市和昭通市，分别为360 例（14.41%）、269 例（10.76%），最少为迪庆藏族自治州和怒江州，分比为24 例（0.96%）和9 例（0.36%）。县级行政区中曲靖市所辖县级市宣威市发病人数最多，共计80 例（3.20%），后为昆明市下的官渡区64 例（2.56%）、西山区62 例（2.48%）、五华区61 例（2.44%），第10 位为曲靖市会泽县，共计52 例（2.08%），前10 位中排序如下，见表3、图2。可以发现昆明市的4 个县级市排在前10 位。云南共有26 个民族，本研究中发现汉族发病率最高，共计2067 例，占82.71%；
少数民族中彝族占第1 位，共计128 例，占5.12%，其次是哈尼族、傣族、白族，各占2.16%、1.76%、1.48%；
基诺族和藏族最少，各只有1 例，占0.04%，见表4。
图2 2 499 例云南籍鼻咽癌各地级行政区划发病比例Fig.2 The proportion of 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan at different administrative divisions
表3 云南省县级行政区鼻咽癌发病占比前10 位Tab.3 The proportion of nasopharyngeal carcinoma in the top 10 in county-level administrative regions of Yunnan province
表4 2013～2021 年2 499 例云南籍鼻咽癌患者民族发病人数Tab.4 The ethnic incidence of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 2013 to 2021
2.4 性别、年龄、家族史、吸烟、饮酒史特点
2499 例鼻咽癌患者中，男性1779 例（占71.19%），女性720 例（占28.81%），男性发病人数明显多于女性，男女比例为2.5∶1。年纪越大，男女性别的发病人数之比越明显，其中61～70 岁组差别最大，为3.49∶1（表5）。最小发病年龄11 岁，最大发病年龄85 岁，平均发病年龄（49.61±11.38）岁，中位发病年龄50 岁。男性发病平均年龄（50.11±11.26）岁，女性平均发病年龄（48.37±11.58）岁。根据年龄层次划分为8 个组，结果表明：41～50 岁的男性和女性发病人数均高于其他组别，20 岁以下及70 岁以上组别的男、女发病人数均为最低。从30 岁开始，男、女发病人数迅速增加，高峰为41～60 岁之间，占全部患者的63.79%，>60 岁男、女发病均呈下降趋势，见图3。本研究2 499 例患者中发现患者家族亲属中有恶性肿瘤病史92 例（3.68%），直系亲属中患鼻咽癌者15 例（0.60%）。本研究中发现既往有吸烟史患者864 例（34.57%），其中吸烟超过20 a 者695 例（27.81%）；
既往有饮酒史患者421 例（16.85%），饮酒超过20 a 者288 例（11.52%），见表6。
图3 各年龄区间人数占比图Fig.3 The proportion of people in each age range
表5 2 499 例鼻咽癌患者年龄组别间男女构成比重Tab.5 Proportion of men and women in age groups of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma
表6 2 499 例云南籍鼻咽癌患者既往史特点Tab.6 The past history characteristics of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan
2.5 首诊症状分析
2499 例鼻咽癌患者中初发症状以颈部包块为主，共计1002 例，占比40.10%，是所有症状中描述最多，首次就诊时患者描述可能出现最早的症状，其次是血涕及鼻塞症状，各占18.77%（469 例）、16.69%（417 例），但患者一般初发时未引起重视，导致首次就诊时已出现多种症状，本研究中首诊以头颈部包块（以颈部、腮腺区、耳后肿物等头颈部异常包块就诊）为主诉患者达1081例，比例占43.26%，鼻部症状为主如鼻塞、血涕、鼻出血、鼻痛、鼻部不适等544（21.77%），以头痛首诊者 333 例（13.33%），耳鸣、耳闷、耳痛、听力下降等耳部症状首诊者 211 例（8.44%），视力下降、复视等眼部症状为主患者72 例（2.88%），面麻、眼睑下垂、嗅觉散失、面部异常感觉等颅神经侵犯症状为主首诊者68 例（2.72%），其他首诊症状占比7.60%（表7）。
表7 2 499 例云南省鼻咽癌首诊时症状Tab.7 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province at the first diagnosis of symptoms
2.6 病理及临床分期特点
本研究2 499 例患者中非角化型癌2 381 例（95.28%），其中未分化型402 例（16.09%），低分化型1 531 例（61.26%），余非角化型癌未进一步细分为分化型及未分化型；
角化型癌104 例（4.16%）；
少见病理类型腺样囊性癌14 例（0.56%）。大多数病例在41～60 岁诊断出来，相比之下，41～50 岁人数最多。本研究并未发现吸烟与患者病理的关系（P>0.05）。以AJCC 第八版为标准重新分期，以T3、N2 最多，分别占30.93%（773 例）、36.93%（923 例）。Ⅰ期4.80%（120 例），Ⅱ期22.69%（567 例），Ⅲ期 45.06%（1 126 例），Ⅳ期 27.45%（686 例）（表8～10）。
表8 2 499 例鼻咽癌患者临床病理学特征Tab.8 Clinicopathological features of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma
表9 吸烟人数中的病理类型区别Tab.9 Differences in pathological types among smokers
表10 吸烟与病理类型关系Tab.10 Relationship between smoking and pathological types
2.7 鼻咽癌血浆EBV -DNA 及EGFR（表皮生长因子受体）特点
本研究中选取了2020 及2021 年患者共计577 例回顾性调查首次就诊治疗前EB 病毒水平和病理取材后完善EGFR 免疫组化情况，共计385例患者完善治疗前血浆EB 病毒检查，检测完成率66.72%，385 例患者中发现EB 病毒阳性患者229 例（59.48%），阴性156 例（40.52%）。病理取材后完善EGFR 免疫组化患者共计332 例，其中无法确定1 例，检测完成率57.53%，其中阳性患者304 例（91.57%），阴性患者27 例（8.13%），见表11。
表11 EB 病毒和EGFR 比例分布Tab.11 Proportion distribution of EB virus and EGFR
2.8 咽旁间隙淋巴结转移情况
本研究回顾性分析患者头颈部CT 或MRI 检查结果，最终回顾2133 例患者影像结果，发现转移者1794 例（84.11%），其中单侧转移1105 例（61.59%），双侧转移689 例（38.41%），未发现转移339 例（15.89%），见表12。
表12 2 133 例云南籍鼻咽癌患者淋巴结转移情况Tab.12 2 133 cases of Yunnan nasopharyngeal carcinoma patients with lymph node metastasis
中国是全球癌症新发病例和死亡人数最多的国家，2018 年全球新发病例中约24%的新发病例和30%的死亡来源于中国，给社会和受影响的家庭带来了巨大的健康和经济负担。我国官方数据显示，所有癌症的年龄标化死亡率为105.19/10 万[10]，癌症已经成为我国居民的第一大死因。1990 年～2019 年，中国癌症新发病例数、死亡例数和伤残调整寿命年分别增长168.78%、86.89%和51.20%，在这近30 a 间，恶性肿瘤发病率呈上升趋势，恶性肿瘤死亡率和伤残调整寿命年率均呈下降趋势[11]。在鼻咽癌上中国整体发病情况上有不同结论，王雷等[12]回顾研究得出中国鼻咽癌发病率整体下降，但总体趋势只是一个粗略的估计，这可能与国家以下一级的趋势不一致，香港、上海、台湾在近20 a 鼻咽部癌发病率明显下降，但有研究表明，广西省的苍梧县男性发病率甚至略有上升[13]，但广州市区的发病率却有下降，这表明中国各省、省内各地区之间鼻咽癌的发病情况是不一致的，也提示笔者在预防控制上的措施值得思考。在本研究中，住院患者鼻咽癌主要来自于在昆明市、曲靖市和昭通市，这与云南省2021 年人口排名一致，少数民族以彝族人口最多，发病人数也是彝族最多，并未发现如高发区广西省的苍梧县、广东省中山市等在省内高发县市，这可能是低发区内的特点；
在本研究中，近年来云南省肿瘤医院就诊的鼻咽癌的人数保持在某一数值区间保持稳定，表明在低风险区鼻咽癌的致病因素仍然存在，并未随着经济发展而明显改变，同时也提示：在不同风险地区的预防策略要有所不同。
鼻咽癌好发于男性，男女性发病率之比为2～4∶1[14]，本研究结果显示男女性人数之比为2.5∶1，发病高峰在40～60 岁之间，<20 及>80岁发病人数少，与高发区相似，30 岁以后开始明显增加，在50～59 岁之间达到峰值，然后在60岁以后开始下降，因此，在这年龄段的人群通常适合进行筛查，且发现在20～70 岁之间，随着年龄增大，男女性发病比随之增大，最高达3.49∶1，这与曹素梅的研究相似[15]。与广东省高风险地区相比，并未发现随着年龄增长，男性和女性的发病情况差异显著，显示高发区与低发区在高龄患者性别发病比例不一致[13]。云南省鼻咽癌位于低发区，同时未发现有2 个发病高峰，除高低发区的差异性，也可能因本研究20 岁以下病人数据量少相关。
本研究中，初发症状以颈部包块为主，占比43.26%，是所有症状中描述最多，首次就诊时患者描述可能出现最早的症状，并在影像检查时发现颈部淋巴结转移为84.11%，这表明在云南地区在分期中以N+为主；
初发时出现鼻部症状（21.77%）排第2 位，这与中国医学科学院相关研究相似[16]，在他们的研究中，颈部包块为最常见症状，占约40%；
回缩性血涕占18.7%，耳部症状17%,在笔者的研究中，耳部症状较低（8.44%），这可能是云南地区经济落后，许多患者来自于贫困地区，对于耳鸣及轻度听力下降等没有严重影响生活的症状不敏感，忽略了相关病史。因各研究中所使用的分期版本不同，结论也有所不同，本研究中使用最新版分期，我院病人主要是III、IV 期为主（72.51%），其中III 患者最多（45.06%），这主要可能是因为在本研究中N2 的人数占比高（36.93%），在AJCC 第8 版中，当N 分期为N2 时，总分期在III 期以上，故此比例高；
同时在本研究中，早期（I、II 期患者）的诊断比例少于30%，表明在云南地区住院患者早诊率不够理想，鼻咽癌治疗效果与分期的关系非常密切，报道显示鼻咽癌分期越早，治疗效果越好，这也同时意味着患者的预后将明显降低。分析云南籍住院患者以晚期为主的原因，笔者认为，一方面是鼻咽癌早期症状不明显,容易漏诊误诊，同时云南地处经济欠发达地区，人民健康意识薄弱且经济承受能力低，体检意识查，患者又以中老年为主，本身因工作、年纪等各种原因而忽略直到出现明显症状才至医院就诊时已到了中晚期，另一方面也是因为卫生资源有限，在本地区不能行大规模普查。因此，对有高危因素的鼻咽癌患者进行有效的鼻咽癌普查，同时对低危患者行相关知识普及，可以及早发现鼻咽癌患者，提高治疗效果。
EB 病毒和鼻咽癌密切相关，能很好地体现体内的肿瘤负荷，将来有望成为补充鼻咽癌分期系统的分子指标，本研究中EB 病毒表达率高，同时EGFR 阳性率超过90%，研究[17]也发现超过90%的鼻咽癌中观察到EGFR 过表达，并且与预后不良有关。有研究发现抗EGFR 单克隆抗体通过阻断EGFR 与其配体的细胞外结合来抑制EGFR 下游信号通路的激活，这表明EGFR 可能是一个有效的治疗靶点，目前，许多针对EGFR酪氨酸激酶的药物已经开发并投入临床使用。总之，云南地区的鼻咽癌与EB 病毒联系紧密，同时治疗时完善相关免疫组化并且配合使用相应药物可能比单纯放疗带来更好的益处，不过，这需要未来更深入的临床研究。
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