张天翔, 张叶, 崔永
自2019年新型冠状病毒感染大流行以来,已经对全世界的医疗系统产生了巨大的影响,迫使世界各国将大量医疗资源用于治疗数量庞大的新型冠状病毒(SARS-CoV-2,简称“新冠病毒”)感染患者,产生了无法估量的经济损失和社会负担[1]。既往资料显示,新型冠状病毒感染可造成多种呼吸道并发症,在全世界范围内造成大量患者死亡,同时新型冠状病毒感染也对肿瘤疾病,特别是肺部肿瘤的治疗产生了明显的影响[2]。
肺癌是发病率世界位居第二的癌症,外科手术治疗是肺癌治疗中不可或缺的治疗手段之一[3]。然而,现有资料显示新冠病毒感染后,短期内术后并发症和死亡率均有增加[4]。同时,肺癌或肺转移癌患者的死亡率和入ICU的比例高于其他癌症患者[5]。目前,我国新型冠状病毒感染疫情期间肺癌患者的手术治疗急需风险管控经验和治疗规范。为使肺癌患者得到安全且及时的外科治疗,需总结既往研究成果,以指导当前临床决策。本文意图通过总结国内外研究进展,回顾疫情下各国肺癌外科治疗现状,归纳新冠病毒感染后的手术治疗时机建议及术后危险因素,临床工作者医疗决策提供依据。
1.1 新型冠状病毒感染疫情造成外科治疗延迟 肺癌患者所行手术多属于限期手术或择期手术范畴,因医疗资源的短缺以及患者社会面活动的减少,肺癌患者接受手术治疗的时机普遍被推迟,新型冠状病毒感染流行也对肺癌患者的检出产生了一定的影响。
来自墨西哥的一项单中心回顾性研究显示,在2020年3月至2021年2月期间,约四分之一的入组胸部恶性肿瘤患者改变了治疗方案,而接受调整后治疗方案的患者相比于接受原方案的患者生存期更短,作者认为造成治疗延迟的主要原因是患者依据个人意愿重新安排或取消了门诊就诊[6]。来自日本的一项多中心大样本量研究显示,疫情爆发后,2020年第三季度接受手术治疗的肺癌患者数量同比下降了16.7%,而第四季度同比下降了6.4%;值得一提的是,新型冠状病毒感染疫情爆发后,2020年第二第三季度肺癌患者的检出率也有明显下降,这可能是由于疫情期间检查数量下降所造成的[7]。第一波COVID-19疫情发生后,2020年5月西班牙胸外科医师学会(spanish society of thoracic surgeons,SECT)对其成员发起问卷调查,75.5%的受访者认为大流行对常规临床活动的影响是严重的或是极端严重的,手术活动减少了95.7%,其中11.7%的中心只处理急诊手术,同时,近60%的受访者表示被迫修改了早期癌症治疗和术前检查的标准方案[8]。加拿大的一项单中心回顾性研究显示,在大流行的第一年(2020年3月至2021年2月),新诊断的肺癌数量下降了35%,肺癌手术量下降了64%;而在大流行的第2年(2021年3月至2022年2月),新诊断出的肺癌人数增加了75%,其中超过50%处于晚期或转移阶段,行手术治疗的患者数量恢复到了疫情前的水平,但是手术治疗的等待时间较疫情前明显延长[9]。据统计在COVID-19的初期流行高峰中,全球至少有2 100万例择期手术被取消[10]。
在新型冠状病毒感染流行期间,各地均采取一定的限制措施,旨在控制社区SARS-CoV-2传播,在此背景下,世界各地的外科手术系统所受影响较为严重,尤其是在实行全面严格管控的地区,约有七分之一的肿瘤患者没有接受原计划的手术,并且手术推迟时间较长,虽然选择手术治疗的患者在短期内无法评估治疗方式变化的作用,但对于符合手术适应证的患者,延迟或非手术治疗可能会导致远期生存下降[11]。
1.2 新型冠状病毒感染疫情对肺癌患者外科治疗效果的影响 新冠病毒感染对肺癌患者抗肿瘤治疗效果的影响,至少可以从两方面进行总结:首先肺癌患者本身新型冠状病毒感染感染率较、重症率及死亡率等较无基础患者群更高;其次部分肺癌患者因疫情影响,抗肿瘤治疗延迟,从而对预后可能产生一定影响。血管紧张素转换酶2(ACE2)经证实是新型冠状病毒受体,其表达水平被认为是新冠病毒易感性的标志[12]。肺癌患者ACE2表达水平明显升高,这提示肺癌患者发生新冠病毒感染的风险较高[13]。Mathews等[14]通过单中心回顾性研究发现,在2020年3月至2021年1月的入组患者中,肺癌患者感染新冠病毒后30 d特异性死亡率最高(25.0%),其次为泌尿生殖系统肿瘤(18.1%)、胃肠道肿瘤(16.0%)和其他类型肿瘤(<10.0%)。这一现象可能是由于肺癌患者肺部合并症的发生率远高于其他类型肿瘤患者,例如,肺癌患者的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)发病率高达40.0%,而其他癌症患者总体的COPD发病率为6.9%[14]。此外,肺癌患者常发生血管重塑和炎症免疫细胞的蓄积,同时免疫疗法也常应用于肺癌的治疗,因而新冠病毒感染导致的炎症损伤可能在此部分患者中更多见且更为严重[15]。除此之外,肺癌患者还普遍存在心血管疾病、吸烟相关肺损伤和其他呼吸系统合并症,这些因素都对肺癌患者在新型冠状病毒感染流行时期的治疗效果产生了不利影响[16]。
既往研究认为,如果早期发现并及时治疗,肺癌是可以治愈的[17],肺癌患者死亡率高的原因之一是大约57%的患者在晚期才被诊断出来[18]。美国外科医师学会(american college of surgeons,ACS)发现,非小细胞肺癌的治疗如果延迟超过8周,那将成为该疾病进展的独立危险因素[19]。也有大样本量的Meta分析显示,对于有手术指征的肺癌患者,治疗每延迟4周,死亡风险就会增加6%～8%[20]。亦有资料显示,延迟癌症治疗可能使5年死亡率增加4.8%～16.6%(具体取决于癌症类型),其死亡率超过了新型冠状病毒感染的总体死亡率[6]。英国一项以人口数据为基础的全国性研究显示,新型冠状病毒感染疫情期间由于肺癌特异性筛查延迟和治疗安排的推迟,未来5年英国肺癌死亡率将增加约5%[21]。疫情爆发初期,来自世界各地的2 500多项研究报告了癌症治疗的困境:由于癌症患者感染新冠病毒的风险增加,许多癌症的检出和治疗因此而被取消或推迟[22-24],无疑对此部分患者的健康造成了又一次打击。
2.1 新型冠状病毒感染后的手术治疗时机 既往已有研究证实,新冠病毒感染后,短期内行手术治疗的围手术期并发症和术后死亡率均有增加[4]。而肺癌患者行手术治疗后,气道和肺组织解剖结构的改变将导致瘤内和瘤周微环境的改变,从而可能促进以巨噬细胞和炎性反应增加为特征的免疫细胞浸润[25]。肺组织中巨噬细胞浸润的存在会增加细胞因子释放的风险,而在新冠病毒感染后,细胞因子的大量释放可能是导致急性呼吸窘迫综合征发展的重要步骤[26-27]。这些因素可能是肺癌患者术后并发症增多及死亡率增加的原因之一。
现阶段尚无大样本量的前瞻性研究证实肺癌患者新冠病毒感染后行手术治疗的安全性,但已有部分回顾性研究可供参考。Deng等[4]通过分析Symphony Health中自2019年5月开始的新型冠状病毒感染患者数据库(此数据库包含超过1 500家医院、800家诊所及2.8亿人次资料),得出结论认为在新冠病毒感染后4～8周内进行手术,术后肺炎的发生率有所增加,而在感染后约8周后进行手术者,术后肺炎的发生率无明显增加。此外,英国麻醉师协会及外科专业协会联合会等联合发出建议,应在新冠病毒感染后将择期手术推迟7周,除非推迟手术的风险超过与新型冠状病毒感染相关术后并发症或术后死亡的风险[28]。这一结论是基于一项国际联合的前瞻性队列研究结果,该研究显示,新冠病毒感染患者在诊断后的前6周内,术后肺部并发症和30 d死亡率与无非新冠病毒感染患者相比仍显著升高[29]。虽然肺癌患者的手术治疗多属于限期手术或择期手术范畴,以上推荐意见对于部分肿瘤分期较早的肺癌患者手术治疗时机选择有重大意义。除此之外,胸外科医师协会(the society of thoracic surgeons,STS)针对无紧急干预指征,且有近期新冠病毒感染的心脏手术患者,依据新型冠状病毒感染症状严重程度,给出了手术时机的推荐意见:无症状感染者建议从初次新冠病毒核酸检测阳性后4～8周再行手术,轻度及中度感染者建议推迟8～12周,重症感染者建议推迟12周以上[30]。同时STS在其指南中还强调,强烈鼓励手术治疗团队让患者及其家人共同参与决策,考虑患者的原发病严重程度及治疗目标、文化偏好、宗教信仰和健康素养等情况,以求最大限度地提高患者的疗效[30]。
值得注意的是,现有数据纳入病例包含以往多种病毒亚型感染患者,目前尚没有专门针对奥密克戎毒株感染患者的数据,以上指南的推荐意见可能会随人群感染数据更新而变化。虽然近期资料显示奥密克戎毒株感染后新型冠状病毒感染的严重程度较其他新冠病毒变种可能较轻[31],但是认为无症状或轻度症状的奥密克戎毒株感染不会增加风险的假设是没有根据的[28]。
2.2 新冠感染后行手术治疗的术后并发症及术后死亡危险因素 既往多项研究显示,新型冠状病毒感染流行期间接受手术治疗的患者,其术后并发症的发生率与新冠病毒感染时机存在明显相关性,同时新冠病毒感染者术后死亡率较无感染者更高[4]。如前文所述,肺癌患者新冠感染后的预后不容乐观,除此之外,肺癌患者本身术后肺部并发症的发生率较其他肿瘤更为常见,因此关注新冠病毒感染的肺癌患者术后并发症及术后死亡危险因素问题,能够对此部分患者的围手术期管理有所帮助。
Deng等[4]通过重点分析自2019年起的轻度或中度新型冠状病毒感染患者数据,发现新冠病毒感染后0～4周内行手术治疗的患者,术后肺炎、呼吸衰竭、肺栓塞、肾功能衰竭和败血症等并发症的发病率显著升高,相比于无新冠病毒感染患者,其术后肺炎和呼吸衰竭的发生率分别升高了480%和208%;而感染后4～8周行手术治疗者,术后肺炎发生率较无新冠病毒感染者升高了96%。Yilmaz等[32]发现,在2020年1月至2021年3月期间,新冠病毒感染后行手术治疗的患者,术后肺部并发症以及出血性和血栓性并发症的发生率显著升高。然而Codner等[33]在其单中心回顾性研究中发现,2020年5月至2021年12月期间的入组病例中,新冠感染两周后接受手术治疗者,其术后严重并发症的发生率无明显改变,但该研究样本量有限,尚需扩大样本来验证其结论的准确性。
虽然现阶段缺乏特异性针对肺癌患者术后死亡危险因素的队列研究,但是已有部分高质量文献分析了新型冠状病毒感染患者术后死亡的可能原因。美国克利夫兰医学中心一项基于3 027例手术病例的回顾性研究显示,新型冠状病毒感染者术后30 d内死亡的独立危险因素包括:高龄、有至少一种合并症、吸烟、急诊手术以及通过急诊科收入院;同时该研究还发现,年龄及合并症的存在与再入院率的增加显著相关;高龄、男性、肥胖和既往吸烟者ICU住院率相较更高[32]。Lancet杂志发表的一项国际性队列研究显示,男性、年龄>70岁、ASA分级3～5级、行急诊手术或肿瘤手术者,术后30 d内死亡的风险较高[10]。值得一提的是,行胸外科手术的患者,术后死亡率明显高于行其他类型手术者,有报道称这可能是因为涉及胸部的手术可能会导致术后肺功能受损和免疫力下降,从而导致手术效果不佳[34]。Chang等[35]在其研究中分析了新型冠状病毒感染患者因严重肺部并发症,需行胸外科手术治疗的情况,所入组13例患者中,术后生存率为77%。以上研究结果提示,需要行胸外科手术治疗的肺癌患者,其术后死亡风险可能较疫情前有所升高,这无疑加大了医疗决策团队以及护理团队的压力。在此基础上,基于患者自身情况所制定的个性化治疗方案显得尤为重要,多项指南都建议治疗提供者结合患者个人特点制定治疗计划[4,28,30,32,36]。
在未来几个月中,国内从新型冠状病毒感染中恢复并需要行手术的肺癌患者数量将继续增加。在我们开始从新型冠状病毒感染大流行中恢复之际,总结既往研究基础及治疗经验具有重要意义。然而,由于可供参考的数据有限,目前肺癌患者推迟手术的建议主要基于相关专家意见或既往其他种类病毒感染后研究资料。由于研究时限的影响,尚无法通过大规模的长期随访,探究新型冠状病毒感染对肺癌患者远期预后的作用。同时,为了得到更可靠的外科治疗方案,需要进一步的研究来了解新型冠状病毒感染大流行对手术治疗效果的长期影响。
肺癌治疗重要的指导原则是及时提供适当的医疗措施,近期新冠病毒感染的肺癌患者应合理推迟手术,但应有一定限度。目前尚无针对肺癌的队列研究数据来说明此问题,但是既往多项高质量回顾性研究结论可以为部分肺癌患者手术计划的制定提供参考。同时,充分考虑患者个人因素、手术团队与患者共同制定个性化的治疗策略,可以使肺癌患者在治疗中得到最大获益。在当前和未来的重大卫生事件时期,我们需要加强外科治疗系统的韧性,保护手术治疗路径,以及长期培养应对突发公共卫生事件的能力,以面对未来可能到来的其他重大公共卫生事件,包括可能出现的新一轮新型冠状病毒感染疫情。
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