湛栖睿,段太美,闫 洁
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是慢性肝病和肝脏酶学指标异常的首要原因。该病的发病及演变机制较为复杂,目前认为其是胰岛素抵抗、氧化应激、脂肪细胞因子等多种潜在途径及多种损伤之间相互作用的结果[1]。既往研究指出,血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)水平与NAFLD脂质过氧化及疾病严重程度相关[2]。HO-1是降解血红素生成一氧化碳和自由铁等的关键酶,其产物可参与机体抗氧化及抗炎作用。淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)是高度异质性蛋白,能诱导酶类胞外基质降解,趋化炎症细胞,参与机体脂类代谢及转运[3]。近年来,有研究证实骨形成蛋白9(bone morphogenetic protein 9,BMP-9)在调节脂质代谢过程、改善胰岛素抵抗等方面发挥着重要作用。相关研究发现,BMP9可以促进肝癌细胞的增殖及其表型的改变、增强其侵袭和转移能力,还可以促进血管的形成[4]。亦有报道指出,BMP-9可改善对胰岛素的敏感性和糖耐量,调节肝组织脂质代谢相关蛋白表达[5]。BMP-9可作为诱导肝细胞从脂肪组织中分化为褐色脂肪细胞的重要因子,有效增强解偶联蛋白1水平,从而促进肝脏脂肪过量沉积。但目前临床对于SAA和BMP-9等与NAFLD的关联尚处于探索阶段。本研究检测并分析了NAFLD患者血清SAA、HO-1和BMP-9水平变化及其意义,现报道如下。
1.1 临床资料 2018年7月～2022年3月我院诊治的NAFLD患者87例,男53例,女34例;年龄为(42.7±6.1)岁。符合有关NAFLD的诊断标准[6],其中单纯性脂肪肝(simple fatty liver,SFL)28例、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)48例和肝硬化11例。排除标准:(1)存在严重的心肾肺功能异常;(2)合并风湿性疾病;(3)存在临床显性感染;(4)终末期疾病;(5)恶性肿瘤;(6)合并其他能导致肝脂肪变的疾病。另选择健康人56例,男36例,女20例;年龄为(41.9±5.8)岁。本研究经我院医学伦理委员会审核、通过。
1.2 肝活检 受试者签署知情同意书。常规行肝穿刺活检,NAFLD活动度积分(NAFLD activity score,NAS)[7]:肝细胞脂肪变:0分(<5%);1分(5%～33%);2分(34%～66%);3分(>66%)。小叶内炎症(20倍下计数坏死灶):0分,无;1分(<2个);2分(2～4个);3分(>4个)。肝细胞气球样变:0分,无;1分,少见;2分,多见。参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8],以NAS<3分为SFL,3～4分可能为NASH,>4分诊断为NASH。具体病理学诊断标准如下[6],SFL:为NAFLD的早期表现,见大泡性或大泡为主的脂肪变,累及5%以上的肝细胞,可伴有轻度非特异性炎症;NASH:为NAFLD的严重类型,见5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性,不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化为早期NASH,合并显著肝纤维化或间隔纤维化为纤维化性NASH,合并肝硬化为NASH肝硬化;NASH相关肝硬化:有肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病和(或)NAFLD病史的隐源性肝硬化。
1.3 血清指标检测 使用贝克曼库尔特UniCel DxI 800 Access化学发光免疫分析仪和采用免疫比浊法检测血清SAA水平(北京福瑞生物工程公司);采用双抗体夹心ELISA法检测血浆HO-1和BMP-9水平(上海茁彩生物技术有限公司)。
2.1 两组血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平比较 NAFLD组血清SAA和血浆HO-1水平显著高于健康人,而血浆BMP-9水平显著低于健康人(P<0.05,表1)。
表1 两组血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平比较
2.2 不同病理类型的NAFLD患者血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平比较 肝硬化组血清SAA和血浆HO-1水平显著高于NASH组或SFL组(P<0.05),而血浆BMP-9水平显著低于NASH组或SFL组(P<0.05,表2)。
表2 不同NAFLD患者血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平比较
2.3 不同NASH患者血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平比较 肝纤维化NASH组血清SAA和血浆HO-1水平显著高于早期NASH组,而血浆BMP-9水平显著低于早期NASH组(P<0.05,表3)。
表3 不同NASH患者血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平比较
NAFLD是以肝小叶肝细胞脂肪变性及脂肪积为病理学特征的临床综合征。慢性氧化应激被认为是NAFLD肝脏损伤的主要致病因素。HO-1在肝脏炎症的发生发展过程及氧化应激组织损伤过程中发挥重要作用[9]。既往研究证实,HO-1可通过抗氧化和抗凋亡等多种途径发挥抗炎作用[10]。SAA是一种多形性蛋白质,主要由肝脏细胞合成,可调节高密度脂蛋白代谢,与缺血性脑血管疾病密切相关。血清SAA不仅可作为心血管疾病事件的预测指标,还是一种促炎性脂肪细胞因子,而NAFLD的发生主要与脂肪代谢紊乱有关[11]。HO-1与成骨细胞凋亡有关[12]。BMP-9是最有效的成骨细胞因子,除了在调节体内糖代谢、脂质代谢、能量代谢等方面起着重要作用,还能调节胆碱能神经元的分化、肝脏网状内皮系统的功能和造血细胞的增殖,并调控血管的生成和肿瘤的发生。胰岛素抵抗与NAFLD的发生有关[13]。BMP-9不仅具有类似胰岛素的降糖作用,还能直接刺激胰腺B细胞分泌胰岛素。既往报道指出,BMP-9高水平可引起巨噬细胞聚集及极化,进而影响肝损伤及纤维化进程[14]。BMP-9可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用以及促进胰岛素分泌,还能抑制肝脏脂质沉积并降低肝酶和血脂水平,提示其或与NAFLD的发生有关。本研究发现,NAFLD组血清SAA和血浆HO-1水平显著高于健康人,而血浆BMP-9水平显著低于健康人,提示SAA、HO-1、BMP-9水平异常或与NAFLD的发生发展过程有关,可能与HO-1和SAA可介导机体炎症氧化应激反应及脂质代谢过程等有关。较多研究表明HO-1在非酒精性脂肪性肝病水平升高,且随着非酒精性脂肪性肝病的发展,血浆HO-1水平也相应的升高[15],提示其与非酒精性脂肪性肝病的严重程度相关。本研究发现,SFL组、NASH组、肝硬化组血清SAA、血浆HO-1和BMP-9水平存在显著性差异,进一步证实了它们参与了NAFLD的发生发展过程。SAA是一种促炎性脂肪细胞因子,可通过旁分泌和内分泌作用,激活肝脏和脂肪组织的IKKβ/NF-γB炎症信号通路,促发炎症反应,进而诱导机体产生胰岛素抵抗。BMP-9通过调节胰岛素信号传导改善肝脏胰岛素抵抗,故其异常水平可促进NAFLD进展[16,17]。
肝纤维化是一个复杂、多因素参与的过程,主要以细胞外基质堆积为主要病理学表现,是区别SFL与NASH的关键指标。SAA主要在肝脏合成及分解,可刺激内皮细胞、肝脏细胞等分泌多种促炎性细胞因子,引起巨噬细胞等在动脉内膜浸润。SAA可激活肝脏、脂肪组织IKKβ/NF-γB信号通路,使机体炎症水平升高,并能加重内皮细胞损伤[18]。内皮细胞自噬的选择性丧失会导致细胞功能障碍和肝内一氧化氮减少,加重肝脏损伤程度,提示肝损伤程度与内皮细胞损伤有关[19]。BMP-9上调可加重肝脏损伤,并能促进肝纤维化进展[20,21]。BMP-9有类瘦素样作用,可调节糖、脂代谢平衡,促进前脂肪细胞增殖,减少摄食并且增加能量消耗,减少肝脏极低密度脂蛋白的生成和脂肪沉积。有学者对急慢性肝损伤模型动物进行分析发现,内源性BMP9水平过度升高可使纤维化调节因子分化抑制蛋白1表达上调,继而可通过阻断BMP9/ALK1通路减轻肝损伤[22,23]。本研究表明NAFLD患者SAA、HO-1和BMP-9水平与NAFLD患者肝组织纤维化和脂肪变程度有关,这或许与BMP-9和HO-1等异常水平可介导胰岛素抵抗过程,进而影响肝脏脂质沉积等有关。
猜你喜欢酒精性脂质纤维化肝纤维化无创诊断研究进展传染病信息(2022年3期)2022-07-15非酒精性脂肪性肝病的中医治疗肝博士(2022年3期)2022-06-30肝纤维化的中医药治疗肝博士(2021年1期)2021-03-29复方一枝蒿提取物固体脂质纳米粒的制备中成药(2018年9期)2018-10-09清肝二十七味丸对酒精性肝损伤小鼠的保护作用中成药(2018年2期)2018-05-09白杨素固体脂质纳米粒的制备及其药动学行为中成药(2018年1期)2018-02-02大黄蛰虫丸对小鼠酒精性肝纤维化损伤的保护作用中成药(2017年12期)2018-01-19马钱子碱固体脂质纳米粒在小鼠体内的组织分布中成药(2017年4期)2017-05-17肾纤维化的研究进展医学研究杂志(2015年6期)2015-07-01非酒精性脂肪肝的诊疗体会中国继续医学教育(2015年4期)2015-01-31
