马宇敏，马松华，沈丽华，陈伟观
（1 江苏省南通市第二人民医院内科，南通 226002；
南通大学附属医院2 神经内科，3 康复医学科）
帕金森病（Parkinson′s disease,PD）作为神经系统退行性病变，以运动症状为主要表现，而胃肠道功能紊乱曾被认为是PD 患者的晚期表现，后来逐渐发现一些胃肠道症状在疾病早期就已出现，甚至是首发症状。这些胃肠道症状可能会导致抗PD 药物的吸收减少、作用蓄积，从而加重患者的运动症状[1]。此外，PD 患者的胃肠道症状涉及整个消化道，贯穿疾病全程，可能会引起认知功能下降、腹痛、吸入性肺炎甚至肠梗阻等一系列并发症[2]，严重影响了患者的生活质量。大量研究[3-4]表明PD 的发生发展与胃肠道的病理生理改变密切相关，胃肠道甚至可作为疾病向中枢神经系统（central nervous system,CNS）传播的途径。基于此，本文就PD 患者胃肠道症状的病理生理、临床表现及治疗等方面的进展做一综述。
1.1 α-突触核蛋白 α-突触核蛋白是一种在CNS突触前及核周表达的可溶性蛋白质，与PD 的发病机制和相关功能障碍密切相关[5]。大量证据[6]表明，在大多数PD 患者的肠道中可以发现病理性α-突触核蛋白的存在。α-突触核蛋白的异常沉积累及了PD患者由食管到直肠的全消化道肌层及黏膜下层神经丛，与肠神经元损伤相关，可能是胃肠道功能障碍的基础[6]。H.BRAAK 等[7]提出病理性α-突触核蛋白起源于肠神经系统（enteric nervous system,ENS）和嗅球，并通过迷走神经传播至脑干、中脑、基底前脑，最终累及皮层区域。α-突触核蛋白与PD 患者消化道症状之间的关系仍有待进一步研究。有研究[8]指出，与接受选择性或超选择性迷走神经切断术（这两种方法都使迷走神经部分保持完整）相比，为治疗溃疡病接受完全性迷走神经切断术的人群罹患PD 的可能性更小，这也支持PD 病理改变通过迷走神经扩散至CNS 的说法。嗅球和ENS 黏膜是可以吸入或摄入暴露在环境中的物质，环境因素如饮食、毒素、肠道微生物以及其他环境病原体可能在触发和传播PD 病理中起着重要作用，可能与遗传相关[9]。
1.2 肠道炎症与菌群 肠道通透性增加以及细菌与其产物的移位可能导致胃肠道炎症和氧化应激，从而启动ENS 中α-突触核蛋白的蓄积[10]。PD 患者结肠活检中也发现神经胶质失调和促炎症因子的大量表达[10]，此类神经炎症性产物可改变肠上皮层屏障的渗透性。肠道菌群通过不同机制调节肠道屏障与肠-脑轴的相互作用[11]。PD 患者肠道菌群的变化可能导致α-突触核蛋白错误折叠。而肠道菌群诱发的先天免疫系统失调可能会加重α-突触核蛋白的炎症反应[6]。目前已证实接触农药、重金属、吸烟或摄入咖啡因等因素会造成肠道微生物群失调，从而影响PD 的发生[11]。研究[12]表明，与年龄匹配的对照组相比，PD 患者中不仅肠道菌群减少，粪便短链脂肪酸的浓度也随之减少，而这一现象可能诱导ENS 的改变，导致PD 患者的胃肠道功能障碍。Y.W.QIAN 等[13]也已证实，中国的PD 患者存在明显的肠道菌群失调。肠道菌群与PD 的因果关系仍需要进一步研究。
2.1 流涎 PD 患者流涎的发生率为10%～81%，是健康对照组的5～10 倍[14]。流涎可能引起社交尴尬、口腔卫生差、口臭、口腔内隐匿性细菌增加，甚至可以增加吸入性肺炎风险，严重影响了PD 患者的生活质量。流涎的发生与PD 患者吞咽频率、效率的下降以及不自主的张嘴、吞咽功能下降均有关[15]。
2.2 吞咽障碍 在中国PD 患者中，吞咽障碍发生率高达87.1%[16]。PD 患者吞咽障碍可导致药物摄入不足、营养不良、脱水和继发性肺炎等并发症，其中继发性肺炎是导致PD 患者首要死因[17]。性别、年龄、病程和流涎似乎均与PD 患者吞咽障碍的发生有关[17]。吞咽过程中的所有阶段，包括口腔、咽部或食管的功能异常均可能导致吞咽障碍。PD 的吞咽障碍可能由咽期30 对横纹肌的僵硬、运动迟缓及食管横纹肌、平滑肌的运动障碍共同引起。纤维鼻咽喉镜吞咽功能检查被认为是诊断口咽部吞咽障碍的金标准。
2.3 胃排空障碍 胃排空障碍的临床表现为食欲减退、早期饱腹感、腹胀、恶心呕吐，可能导致体质量减轻、营养不良及脱水。胃窦收缩受损及幽门括约肌异常松弛可能是导致PD 患者胃排空异常的主要原因[14]。胃排空时可以促进胃促生长素分泌，加强胃肠动力，从而为摄取食物作准备。胃促生长素功能异常可能与PD 的胃排空障碍有关。此外，左旋多巴可能诱导胃排空障碍，加重PD 患者的胃肠道症状。同时，由于左旋多巴必须到小肠才能被吸收，胃排空异常还可能导致对左旋多巴的延迟反应和剂量衰竭，从而影响PD 患者的治疗效果[18]。消化道造影是确认胃排空异常的金标准，而胶囊内镜由于可以直观地提供更多的消化道信息而受到关注。
2.4 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）感染及小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）HP 被公认为是消化道溃疡及肿瘤的危险因素，而它引起的全身性慢性炎症反应可能影响PD的发病机制及病情进展[19]。目前有证据[20]表明HP 的感染会干扰左旋多巴的吸收，从而影响PD 患者的运动症状，而根除PD 患者的HP 可以改善运动功能，且改善程度随时间而逐步增加。HP 感染的非侵入性检测包括尿素呼气试验、粪便抗原检测和血清学检测。胃镜检查有助于检测活动性HP 感染，且可直接观察胃炎的严重程度。
SIBO 主要表现为小肠细菌密度增加，并出现结肠的菌种，从而导致机体吸收不良。SIBO 的主要临床表现为腹胀，54%的PD 患者存在SIBO[21]，并推测小肠运动功能受损可能是其原因之一。需引起注意的是合并SIBO 的PD 患者相较未合并SIBO 者更易对左旋多巴产生不稳定反应，例如“关”期时间的增加、延迟反应和剂量失效等。此外，SIBO 的存在似乎与PD 运动障碍的加重有关[22]。SIBO 诊断的金标准是小肠细菌培养，但由于该检查具有侵入性，临床上普遍使用乳果糖呼气试验和葡萄糖呼气试验协助诊断。
2.5 便秘及肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）便秘的临床表现包括排便次数减少，排便不成功，排便时直肠排空不全、排便不尽感及手法辅助排便。北京天坛医院研究[23]指出在306 例中国PD 患者中，便秘的发生率高达61.4%，其中有24.5%在运动症状出现前发生便秘，提示便秘是PD 的前驱症状之一。便秘可以出现在PD 的各个阶段，并随着疾病的进展而加重。与震颤型相比，僵直型患者便秘的发生率更高[24]。便秘的发生与结肠转运时间的延长和排便时盆底括约肌协同失调有关。此外，便秘也是PD 患者服用抗胆碱能和多巴胺能药物的不良反应。
目前针对PD 患者IBS 的研究较少。T.MISHIMA等[25]指出，PD 患者中IBS 的发生率为17%，明显高于正常人群。一项研究[26]证实IBS 组PD 总发病率是非IBS 组的1.76 倍。IBS 与PD 发生的风险显著相关，且随着年龄的增长，风险随之增加。但这两组研究的样本量均有限，需要扩大样本量进一步证实IBS 与PD 之间的关系。
所有合并有胃肠道症状或多巴胺能药物反应欠佳的PD 患者均应接受相关评估及治疗。优化抗PD药物、使用益生菌及相关对症处理均可能改善胃肠道症状。
3.1 PD 药物 针对PD 的治疗主要是通过增强多巴胺能神经传递来缓解运动症状。最常用的药物是左旋多巴和多巴胺受体激动剂。左旋多巴主要针对运动功能，对许多非运动症状治疗效果欠佳。左旋多巴可能诱发胃排空障碍，加重PD 患者的胃肠道功能障碍。因此，针对存在胃肠道功能障碍的PD 患者，可适当减少左旋多巴剂量，减少不良反应。
3.2 益生菌 目前抗PD 药物并不能延缓PD 本身的疾病进展，也不能直接针对肠-脑轴阻止PD 病理的扩散。而益生菌作为特定的微生物可以维持肠道微生物群的稳定。研究[27]显示益生菌具有保持肠道上皮的完整性，保护肠道黏膜屏障，调节肠道免疫系统以及抑制致病性细菌生长等多种作用。
3.3 对症处理 治疗PD 患者流涎可通过减少唾液分泌或改善吞咽功能来实现。使用抗胆碱能药物可减少唾液分泌，A 型肉毒毒素可通过阻断自主神经节和影响神经肌肉接头，具有抗胆碱能作用，可采用超声引导下颌下腺注射肉毒毒素治疗流涎。呼气肌肌力训练和视频辅助吞咽治疗对PD 患者吞咽障碍有效。需注意的是，如PD 患者存在重度吞咽障碍，口服药物困难，可采用肠管、罗替戈丁透皮贴剂或皮下注射阿扑吗啡等方法[14]。此外，还可使用胃肠动力药物如多潘立酮改善症状。深部脑刺激（deep brain stimulation,DBS）可加快咽部吞咽时间，从而改善吞咽困难症状[28]。幽门括约肌注射A 型肉毒毒素[29]以及DBS 治疗[30]可能会改善胃排空障碍，但样本量较少，需进一步研究。
三联治疗方案（质子泵抑制剂+阿莫西林1 g bid+克拉霉素500 mg bid，连用7 d）被认为是根除HP 的一线治疗，同样适用于PD 患者[31]。各种抗生素（包括环丙沙星、甲硝唑、新霉素、诺氟沙星和多西环素等）均被提议用于SIBO，但目前对于最优剂量和治疗时间并未达成共识。研究[32]指出，使用利福昔明根除SIBO 后可改善PD 患者的运动功能。但是由于PD的持续存在，SIBO 的复发率很高。
针对PD 便秘的治疗应首先考虑非药物治疗，包括饮食习惯的调整，增加摄入纤维素含量高的食物，增加饮水量，以及增加日常活动以促进胃肠道蠕动等。渗透性泻药是唯一被证实治疗PD 便秘有效的药物，其中聚乙二醇是目前最有效的剂型。
PD 患者中消化道症状出现较早且影响广泛，似乎与PD 的发病机制有关。肠道是否能作为PD 病理的起始点需进一步研究。胃肠道症状作为PD 患者的并发症，加重了患者的痛苦，严重影响其生活质量，需引起临床医师的重视。针对PD 患者消化道症状的处理，除对症治疗外，还包括优化抗PD 药物，因此需要多科室合作，研究新的药物和非药物的治疗手段。
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