周思辰 李涛 白描 刘颖 刘玉慧
膀胱癌在初次诊断时约75%的患者表现为非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer, NMIBC),临床上,经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是NMIBC的一线治疗方案[1]。虽然中高危NMIBC行术后膀胱内药物灌注能够降低肿瘤复发的风险[2-3],但仍存在40%～80%的复发率,因此有必要寻求新的NMIBC治疗方法。近年来有研究报道,热灌注化疗(hyperthermic intravesical chemotherapy, HIVEC)较传统膀胱灌注能有效降低59%的肿瘤复发率,然而,HIVEC治疗NIMBC的有效性和安全性仍存在争议[4]。本研究通过循证医学的方法分析HIVEC治疗NMIBC的疗效,以期为临床应用提供理论支持。
一、文献检索标准
检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、万方及CBMDisc数据库,检索时间均截止到2022年3月,收集所有TURBT后行HIVEC治疗的随机对照或临床对照试验,并对纳入本次研究的参考文献进行评估。英文检索词:thermochemotherapy、hyperthermic intravesical chemotherapy、non muscle invasive bladder ca-ncer、superficial bladder cancer。中文检索词:热灌注、膀胱肿瘤、膀胱癌。PubMed 检索策略如下:# 1 superficial bladder cancer;# 2 non muscle invasive bladder cancer;# 3 #1 OR #2;# 4 thermochemotherapy;# 5 hyperthermic intravesical chemotherapy;# 6 hyperthermia;# 7 #4 OR #5 OR #6;# 8 #3 AND #7。文献纳入标准:①前瞻性或回顾性的随机对照试验或临床对照试验,无论是否采用盲法;②根据中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、欧洲泌尿外科指南标准诊断为NMIBC(Tis、Ta、T1期)并行TURBT的患者,年龄、种族、性别不限;③研究中实验组于TURBT后行HIVEC治疗,HIVEC采用精确热灌注仪器使膀胱腔内温度维持在40～45 ℃,对照组行传统膀胱内灌注治疗;④包括有效性指标(复发例数)和安全性指标(并发症例数)。排除标准:①包含肌层浸润性膀胱肿瘤;②包含其他类型的尿路上皮癌;③单组率、基础、综述、会议类的文献;④采用或更换不同灌注药物者;HIVEC治疗的循环温度未维持在40～45 ℃;⑤无法获取全文、重复发表或仅有摘要的研究;⑥合并有其他影响研究的疾病。
二、文献筛选、资料提取和风险评价
由2名研究者根据制定的标准独立筛选文献并提取资料,交叉核对;如遇分歧,通过第3位研究者协商决定。所提取的资料包括作者、国籍、例数、年龄、灌注设备型号、肿瘤分期、干预措施、复发例数、并发症例数、随访时间。随机对照试验采用Cochrane协作网提供的RCT风险偏倚评估工具[5]进行评价,临床对照试验采用ROBINS-I量表[6]进行偏倚风险评价。
三、统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析,计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)为效应指标。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验(检验水准设为P=0.1),并结合I2判断异质性的大小。采用固定效应模型对无异质性(I2<50%,P>0.1)研究进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性(I2>50%,P<0.1),在排除明显临床异质性的影响后采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为P=0.05。
一、文献检索结果
初检出相关文献934篇,通过逐层筛选后最终纳入17篇研究[7-23],其中英文7篇,中文10篇。文献筛选流程见图1。
注:*所筛选数据库检出文献分别为PubMed(n=111)、Embase(n=71)、Web of Science(n=377)、Cochrane Library(n=29)、CNKI(n=41)、VIP(n=50)、万方(n=180)和CBMDisc(n=75)图1 文献筛选流程图
二、纳入研究的特点和质量评价
纳入研究的特点见表1,纳入随机对照试验[7-9,11-12,15-16,22-23]的偏倚风险见图2。纳入的临床对照试验中,高偏倚风险的有4篇[10,18-20],低偏倚风险的有4篇[13-14,17,21]。
表1 纳入研究的基本特点
续表1 纳入研究的基本特点
图2 NMIBC行TURBT后HIVEC与常规灌注化疗复发率的Meta分析
三、Meta分析结果
1.复发率:共有6个研究[8,10-11,16-17,22]对患者术后12个月的复发率进行评估,包含558例患者。固定效应模型Meta分析结果显示,HIVEC后12个月复发率低于常规灌注化疗[RR=0.35,95%CI(0.24,0.51),P<0.000 01](图2)。共有14个研究[7,9-16,19-22]对患者术后24个月复发率进行评估,包含1 288例患者。固定效应模型Meta分析结果显示,HIVEC后24个月复发率低于常规灌注化疗[RR=0.41,95%CI(0.33,0.50),P<0.000 01](图2)。进一步按照纳入研究中药物种类进行亚组分析,固定效应模型Meta分析均显示,HIVEC组复发率均低于常规灌注组。
2.安全性评价:共纳入15个研究[7-8,10-13,15-23],包含1 312例患者。随机效应模型Meta分析结果显示,HIVEC与常规灌注化疗不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.86,95%CI(0.62,1.19),P=0.37](图4)。按照纳入研究中药物种类进做一步亚组分析,随机效应模型Meta分析均显示,HIVEC组不良反应发生率均与常规灌注组无差异(图5)。
图4 NMIBC行TURBT后HIVEC与常规灌注化疗不良反应发生率的Meta分析
图5 NMIBC行TURBT后不同药物HIVEC与常规灌注化疗不良反应发生率的Meta分析
3.发表偏倚分析:以并发症为指标评价发表偏倚并绘制漏斗图(图6),图形基本对称,提示发表偏倚较小。Begg"s检验P=0.743,Egger`s法检验说明结果较为可靠(t=0.167,95%CI:-3.87,0.75)。
图3 NMIBC行TURBT后HIVEC与常规灌注化疗复发率的Meta分析
图6 Begg`s检验发表偏倚的95% CI漏斗图
膀胱癌为泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,其发病率居恶性肿瘤第12位[24]。分析显示,我国膀胱癌的年发病例数约为9万,粗死亡率为1.69/10万[25];并且随着生活、饮食习惯的改变和工作压力的增加,膀胱癌的发病率日益上升,并呈年轻化趋势[26]。临床上,NMIBC患者TURBT术后采用膀胱腔内化疗药物灌注以期降低肿瘤的复发和进展(常用的灌注药物包括MMC、表柔比星、G等),然而仍有60%～70%的患者出现肿瘤复发以及部分进展至肌层浸润性膀胱肿瘤[27];虽然中高危NMIBC行BCG灌注效果显著,但不良反应发生率明显增加[28],因此,有必要寻求新的NMIBC治疗方法。
HIVEC是指将化疗药物加热至特定温度,使其在处于较高温度时与膀胱黏膜组织发生作用,以提高化疗药物的灌注疗效。研究报道,热疗通过损伤肿瘤细胞DNA修复以促进凋亡,以及损伤肿瘤的血管进而导致细胞缺血缺氧坏死,通过增加醋精热休克蛋白的合成从而激活自身免疫细胞的杀伤作用、增加肿瘤细胞自身消化酶的释放等机制直接杀伤肿瘤细胞[29-30]。同时,热疗通过增加化疗药物与肿瘤细胞的结合率从而提高了抗肿瘤药物的疗效,增加细胞膜的通透性和化疗的敏感性使化疗药物更易进入肿瘤细胞内部产生协同抗肿瘤作用[31-32]。
临床研究数据表明,HIVEC能进一步降低膀胱癌的复发率。Colombo等[33]报道,HIVEC和常温灌注化疗的2年肿瘤复发率分别为17.1%和57.5%,10年无病生存率分别为53%和15%,膀胱保存率分别为86%和79%。Lammers等[4]研究报道热灌注组的复发率比单用MMC组低59%,膀胱保留率为87.6%。本研究结果表明,HIVEC组和常规灌注组术后12个月肿瘤复发率分别为11.4%和31.1%,常规灌注组复发率是HIVEC组的2.7倍(RR=0.37,P<0.000 01);术后24个月HIVEC组复发率(15.2%)比常规灌注组(37.0%)降低了1.4倍(RR=0.41,P<0.000 01);按照药物种类亚组分析后并未对结果造成影响,进一步证实了HIVEC在降低NMIBC复发中的作用。中高危NMIBC肿瘤的进展和复发是临床关注的重点,BCG因在降低肿瘤进展和复发方面的优势,成为中高危NMIBC治疗的首选方案[2-3],但其不良反应多、花费较高。de Jong等[34]在评估HIVEC对BCG无反应NMIBC疗效的研究中发现,HIVEC治疗后能获得17.7个月的无疾病进展生存期。一项包含327例中高危NMIBC患者的荟萃分析[35]显示,HIVEC组术后24～36个月复发率较BCG组降低了20%(RR=0.83),虽然其研究结果无统计学意义,但提示HIVEC可能成为BCG无应答或存在BCG禁忌的NMIBC患者的可选择治疗方法,以及作为不适合或选择推迟膀胱全切术患者的一种替代方案。
HIVEC中常见的不良反应有尿频、排尿疼痛、尿失禁等,但症状大多比较轻微,通常能够自行缓解。本研究中,HIVEC治疗与常规灌注在并发症方面比较无差异,进一步按照药物种类亚组分析显示,HIVEC治疗并未增加药物相关的不良反应,这与化疗药物加热后pH值稳定、循环血液浓度并未显著增加有关,因而不会造成膀胱黏膜的热损伤及增加血液的毒副作用[36]。说明HIVEC热稳定性好,在提高化疗药物效果的同时并不增加不良反应。
本研究的局限性:①纳入研究中HIVEC药物种类、用药方案及周期存在差异,势必对结果产生影响;②HIVEC中维持灌注温度的设备存在差异,可能影响结果的可靠性;③纳入研究中NMIBC肿瘤分期、病理分级不一致,降低了评价力度。
综上所述,现有证据表明HIVEC能够降低NMIBC患者TURBT后的肿瘤复发率,且未增加不良反应。因此,有条件的单位可选择应用。
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