杨惠安 原津津 俞晓玲 官升灿 韩荔芬
福建医科大学孟超肝胆医院 1 感染科 2 药学部,福建省福州市 350025
细菌性肝脓肿(Pyogenic liver abscess,PLA)是致病菌引发的常见肝内感染性疾病。在我国PLA年发病率为(1.1～5.4)/10万,且发病率有上升,因临床救治能力有显著提高,其死亡率已下降到10%之下[1]。血流感染(Bloodstream infection,BSI)是具有高发病率和死亡率的严重感染性疾病,与病原微生物入血流相关,并且可能会使原来疾病的病程复杂化、病情恶化[2],故预测PLA患者合并疑似BSI对PLA疾病诊治至关重要,但至今尚未找到准确且及时的实用早期诊断工具。常规血培养存在假阴性、时效性较差、出报告时间较长等缺点,在BSI早期诊断上有局限性[2-4]。白细胞计数(WBC)、淋巴细胞(LYM)、中性粒细胞(NEU)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、降钙素原(PCT)及C反应蛋白(CRP)等实验室指标临床工作中常用,对诊断细菌感染具有重要性,但对BSI的诊断价值存有争议[4-6],所有血培养阳性的患者均被认为是可疑的BSI患者[3],并且,针对以上指标和PLA患者血培养阳性之间关系的研究少见。故本研究旨在探讨血液中不同炎症指标,即WBC、LYM、NEU、NLR、CRP及PCT对PLA患者血培养阳性的预测价值。
1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月—2021年12月在我院确诊并住院治疗的326例PLA患者临床资料。本研究经过医院伦理委员会批准。PLA诊断参照专家共识[2]。纳入标准：(1)确诊为PLA;(2)年龄≥18周岁;(3)住院时间≥24h。排除标准：(1)非初次确诊;(2)血培养等临床资料不完整;(3)血液系统恶性肿瘤史、近期免疫抑制剂使用史;(4)结核性及阿米巴性肝脓肿。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集：收集入组患者既往病史(糖尿病、高血压病、脂肪肝、胆道疾病、腹部手术史)、年龄、性别、并发脓毒症休克、住院死亡率、住院天数等医疗资料;按照标准[收缩压(SBP)≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)、呼吸频率(RR)≥22次/min及GCS<13分,每项各计1分],同时在入院第一日计算快速序贯器官衰竭评分(qSOFA评分)(≥2分,<2分)。并收集WBC、LYM、NEU、NLR、CRP及PCT等炎症指标,计算NLR,NLR= NEU/LYM。
1.2.2 标本采集：全部病例均在抗生素治疗前采血8～10ml行血培养。每次采集2份,取2个不同部位,送检需氧及厌氧培养。细菌培养、分离、鉴定按《全国临床检验操作规程》进行。采用法国生物梅里埃公司全自动血培养仪进行血培养。同时抽取静脉血10ml,分离血清后保存于-70℃。采用乳胶免疫比浊法检测外周血CRP(参考值0～8.0mg/L),采用电化学发光法检测血清PCT水平(参考值0～0.5ng/ml),试剂盒分别由深圳迈瑞公司、瑞士罗氏公司提供。严格按照说明书进行操作。
1.2.3 血培养结果判定：判定为血培养阳性：有1个部位出现单一菌种(真菌、混合菌感染除外)。住院期间多次血培养阳性只记录第1次。判定为血培养标本污染：血培养结果为常见皮肤定植菌,且2个不同部位或不同时间采血确定不是同一菌株者[7]。
1.2.4 分组：根据血培养结果将患者分为血培养阳性组及血培养阴性组,比较两组患者一般资料及不同炎症指标。亚组分析中将血培养阳性组再分为革兰阳性菌组、 革兰阴性菌组。
1.3 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件完成相关数据的统计分析。计数资料用χ2检验或Fisher精确方法;正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两组间比较采用t检验,非正态分布者用中位数及四分位数[M(P25,P75)]表示,采用Mann-WhitneyU检验。采用多因素Logistic回归分析PLA患者血培养阳性的危险因素。应用受试者工作曲线(ROC)分析各指标对PLA患者血培养阳性的预测价值,计算曲线下面积(AUC)及95%可信区间,采用MedCalc20.0统计软件中Z检验比较不同指标的AUC。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 纳入研究对象的基本特征 本研究最终共纳入资料完整且符合标准的PLA患者326例,其中男185例(56.8%),女141例(43.3%),年龄26～89(56.3±14.0)岁。62例患者血培养阳性,阳性率19.0%。
2.2 血培养阳性组病原菌分布及其对不同炎症指标的影响 血培养阳性患者共分离病原菌62株,病原菌以革兰阴性菌为主,占82.3%(51/62),依次为肺炎克雷伯杆菌33株(53.2%)、大肠埃希菌13株(21.0%)、产酸克雷伯杆菌3株、铜绿假单胞菌1株、阴沟肠杆菌1株;革兰阳性菌占17.7%(11/62),分别是屎肠球菌5株、粪肠球菌3株、金黄色葡萄球菌1株、星座链球菌1株、中间链球菌1株。同革兰阳性菌组比较,革兰阴性菌组的PCT水平明显升高,且组间差异有统计学意义(P<0.05);两组患者WBC、NEU、NLR、CRP等其他指标差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。
2.3 血培养阳性组与血培养阴性组患者的一般资料和外周血炎症指标比较 两组患者qSOFA评分≥2分、并发脓毒性休克、住院病死率差异无统计学意义;同血培养阴性组比较,血培养阳性组的NEU、NLR、CRP及PCT水平均明显升高,且组间差异有统计学意义(P<0.05或0.01);两组患者WBC等其他指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。
2.4 PLA患者血培养阳性危险因素的多因素Logistic回归分析 以血培养结果为因变量(赋值：阳性=1,阴性=0),纳入表2中有统计学意义的指标,使用二元logistic回归分析筛选最终的危险因素。结果表明,检测异常的高水平的NLR、CRP及PCT是血培养阳性的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。
表3 PLA患者血培养阳性危险因素的多因素Logistic回归分析
2.5 NLR、CRP及PCT预测PLA患者血培养阳性的价值 PCT预测效能大于NLR和CRP,但并无统计学意义(Z=1.832,P=0.067;Z=1.652,P=0.099)。PCT+CRP+NLR三项指标联合预测PLA患者血培养阳性的预测效能最高,明显大于单项指标PCT、NLR和CRP(Z=3.219,P=0.001 3;Z=4.867,P<0.001;Z=4.717,P<0.001)。在预测血培养阳性真实性方面,三项联合检测的敏感度、特异度均高于单一检测。见表4、图1。
图1 不同指标预测血培养阳性的ROC曲线
表4 NLR、CRP和PCT预测PLA血培养阳性的价值
PLA是病灶局限于肝内的细菌性感染,其最主要的感染途径是隐源性感染,主要表现是发热,在肝脓肿中最常见,占80%[1],而BSI是全身感染性疾病且血培养呈阳性,初发病也可仅表现为发热,早期二者难以鉴别。血培养是发热患者重要的查因手段,其阳性往往预示BSI,血培养阳性的局部感染患者与不良临床结局相关[4],且血培养结果直接影响抗菌方案再评估,故血培养阳性对于PLA诊治有着重要意义。
本研究发现,PLA患者血培养阳性率达19.0%,预示合并BSI,低于近几年研究报道的21.8%～31.0%[6,8],可能是查血培养前院外已应用抗菌素导致不易出现阳性结果,也可能是与深部组织致病菌是厌氧菌培养条件苛刻有关。本研究中,PLA发生脓毒性休克为9.5%(31/326),与既往研究[8]报道的9.1%大致相同,但明显低于已有报道的46.4%[9],而且,血培养阳性组发生脓毒性休克并未明显高于血培养阴性组(14.5% VS 8.3%,P=0.135),两组住院死亡率并无明显差异(P>0.05),提示血培养结果对PLA不良结局并未造成重大差异,与既往研究[9]一致,这可能是PLA发病后,确诊前当即较早用上广谱抗菌药治疗并取得明显疗效,改善了患者的预后[1]。糖尿病是PLA发病的危险因素已有共识[1,6],但糖尿病是PLA继发BSI的危险因素仍有较大争议[8,10],本研究发现糖尿病是PLA常见的基础病,约占35.0%(114/326),但两组比较时,未发现糖尿病基础病有明显差异,与既往研究结果[10]一致。
血培养阳性是BSI诊断的最主要依据,但血培养后致病菌生长的速度不能满足尽快诊断BSI的需要,而且,院外抗菌措施会明显影响入院初血培养阳性率[2],故早期识别BSI有困难。新近技术如多重 PCR虽能够同时鉴定多种病原体,但易被污染,二代测序技术昂贵、一般医院无法普及且存在一定的偏向性,可以准确诊断BSI的生物标志物目前几乎没有[11]。因此,找到易普及、报告快、价格低的实用辅助预测工具,具有重要的临床意义。越来越多的研究表明生物感染标志物能用于区分BSI严重程度、判断疾病预后、识别疾病早期、评价用药效果[4-6,12],是辅助诊断BSI的重要手段,但因报道人群不一致,研究个体存在异质性,报道结论各存局限性且互有矛盾。本研究中,PLA患者的NEU、NLR、CRP及PCT水平均升高,且血培养阳性组明显高于血培养阴性组(P<0.05或0.01),但多因素Logistic回归分析显示NEU不是血培养阳性的独立危险因素,提示NEU预测价值有限,这与既往报道[4]类似。
PCT已广泛应用于细菌感染的诊断,在感染发生2～3h血PCT即开始升高,因而可用于BSI早期预警,其产生与细菌内毒素和炎性因子(如TNF-α、IL-6)有关[13]。PCT水平与细菌感染严重程度有关,全身性感染时升高显著,>10ng/ml时,预示着病情危重,出现器官衰竭、感染性休克概率更大[14]。本研究发现,占多数PLA患者血PCT升高,与对照组比较, 血培养阳性组PCT升高更显著, 其ROC曲线下面积为0.818,且高于NLR、CRP,对血培养阳性患者有良好的预测效能,提示可以预测BSI,这与国外研究[5]结果一致。本研究表明,NLR、CRP及PCT是血培养阳性的独立危险因素(均P<0.05),表明PCT、NLR和CRP水平越高,PLA患者出现血培养阳性风险越大。PCT为5.82ng/ml时,其敏感度为80.65%,特异度为71.59%,进一步表明PCT可作为PLA患者预测血培养阳性的快速诊断指标。既往有研究报道[8]PCT≥6.96ng/ml的PLA患者易进展为脓毒症,本研究与其基本一致,但在本研究中PCT截断值稍低,且预测的敏感度稍提高。因此,PCT在预测PLA患者血培养阳性中具有较高的价值。
本研究表明,革兰阴性菌在PLA血培养阳性结果中最常见,排前两位是肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌,与之前报道[6,8]一致。同时,血培养革兰阴性菌阳性患者较革兰阳性菌阳性患者PCT水平明显升高(P<0.05),与以往报道一致[5],很可能是大量革兰阴性菌内毒素诱发更多PCT的产生[13]。因此,PCT在预测PLA患者血培养革兰阴性菌阳性中更有价值,在血培养出报告前,尽早采血送检PCT,能够有力辅助判断PLA患者细菌类型。肺炎克雷伯杆菌在院内感染中是常见致病菌,其诱发PLA的发病率渐上升,且其多重耐药菌感染率较前上升[8],这也提示我们在诊断肝脓肿后,应尽早选择覆盖肺炎克雷伯杆菌的广谱抗生素经验治疗,以便及时杀菌并控制病情。
NLR是一个从血常规提取的简易比值,反映了淋巴细胞及中性粒细胞的平衡,整合了二者的作用,在健康成年人群介于0.78～3.53[15]。研究表明,NLR是一种能有效反映细菌感染的可靠独立指标,尤其是在以免疫细胞激活和炎症反应为特点的疾病条件下[16];有研究表明,NLR与PLA的不良预后呈正相关,NLR>16.9时可预测PLA患者合并脓毒性休克高风险[12]。CRP已广泛应用于临床辅助感染诊断,可反映感染时的炎症程度,但并不能识别炎症部位[11]。CRP在PLA患者中有不同程度升高,是反映PLA炎症程度的敏感指标,灵敏度达99.2%[6]。本研究表明,同血培养阴性组比较,血培养阳性组患者的外周血WBC、NEU单独指标并无明显升高,而CRP、NLR水平显著升高(均P<0.01),提示血培养阳性患者体内存在较为明显的炎性反应,并提示当患者病情较复杂时,特别在继发BSI后WBC不增加时,检测NLR比值比单独计数WBC、NEU更有意义[17]。NLR、CRP预测血培养阳性的AUC分别为0.753、0.737,且均>0.7,说明两者预测价值大致相同且具有较高的早期预测价值。在NLR、CRP、PCT三者中,NLR预测血培养阳性的敏感度(69.35%) 最低,特异度(71.97%)最高,而CRP预测血培养阳性的敏感度(83.87%) 最高,特异性(66.29%)最低,提示单项指标检测具有一定的局限性,并且通过比较,PCT较为均衡,比NLR和CRP在识别疑似BSI上更具优势,这与国内外研究[4-5,11]类似。同时,本研究中这三项指标联合预测血培养阳性AUC高达0.900,且敏感度为91.94%,特异度为79.92%,明显高于单一指标,提示联合检测诊断效能更高,其诊断特异度及敏感度更高,值得临床推广应用。
综上所述,在血培养出报告前,外周血炎症指标NLR、CRP及PCT对PLA患者血培养阳性具有较高预测价值,PCT有助于预测PLA患者细菌类型,三指标联合检测对PLA患者血培养阳性的预测能力优于单一指标,能够早期发现疑似BSI,有助于发现病情的复杂性、指导抗菌药物的选择并减少耐药菌产生。同时,本回顾性研究仅纳入单中心患者,未观察各指标的动态变化,存在一定的局限性,仍需多中心、大规模的研究验证。
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