邱实 秦秉玉
［摘要］ 目的 探讨重症加强护理病房（ICU）脓毒症病人肠道功能状况及其与院内30 d死亡相关性。
方法
选择我院收治的185例脓毒症病人作为研究对象，采用计算机随机数法以2∶1的比例分为训练集（123例）和测试集（62例）。根据病人入住ICU期间30 d的死亡情况，将训练集123例病人分为死亡组（n=47）和生存组（n=76），比较两组病人的临床资料，应用多因素比例风险回归（Cox）分析确定ICU脓毒症病人院内30 d死亡独立危险因素，相关性分析评估急性胃肠损伤（AGI）分级与其他独立危险因素的相关性。使用训练集建立列线图模型，在测试集中进行内部验证，并应用受试者工作特征（ROC）曲线分析模型的预测能力。
结果 训练集123例脓毒症病人均存在不同程度的胃肠损伤，AGI分级Ⅲ级和Ⅳ级病人年龄显著大于AGI分级Ⅰ级和Ⅱ级者（F=5.351，P<0.05）。年龄（HR=4.356，95%CI=2.292～6.366，P=0.022）、AGI分级Ⅲ+Ⅳ级（HR=6.027，95%CI=3.184～8.969，P<0.001）、急性生理学评分（APS）Ⅲ（HR=3.996，95%CI=1.879～4.537，P<0.001）、序贯器官衰竭估计（SOFA，HR=5.015，95%CI=2.034～6.389，P<0.001）为ICU脓毒症病人院内30 d死亡的独立危險因素。相关性分析显示，AGI分级与年龄（r=0.620，P=0.035）、APS Ⅲ（r=0.700，P=0.002）、SOFA（r=0.650，P=0.018）呈显著正相关。构建预测ICU脓毒症病人院内30 d死亡的列线图模型，训练集和验证集的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.815（95%CI=0.738～0.892）、0.805（95%CI=0.730～0.880），该模型具有较好的区分度；
校准曲线及决策曲线评价结果显示模型准确度及有效性均较好。
结论 ICU脓毒症病人均存在不同程度的胃肠损伤，AGI分级Ⅲ或Ⅳ级为ICU脓毒症病人院内30 d死亡的独立危险因素，对评估ICU脓毒症病人的预后有一定参考价值。
［关键词］ 脓毒症；
重症监护病房；
住院病人；
危险因素；
列线图
［中图分类号］ R631;R446.11
［文献标志码］ A
［文章编号］ 2096－5532（2023）02－0226－06
doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.064
［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］
Methods A total of 185 patients with sepsis treated in our hospital were selected as the research objects， and the computer－generated random number method was used to divide them into training set （123 patients） and test set （62 patients） in a ratio of 2∶1. According to the 30 d mortality of patients in ICU， 123 patients in the training set were divided into death group （n=47） and survival group （n=76）. The clinical data and biochemical indicators of the two groups were compared. A multivariate Cox regression analysis was used to determine independent risk factors for 30 d mortality in ICU patients with sepsis， and the correlation analysis was used to evaluate the correlation between acute gastrointestinal injury （AGI） grade and other independent risk factors. The nomograph model was established using the training set， and the internal verification was carried out in the test set. The receiver operator characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive ability of the model.
Results In the training set， 123 patients with sepsis had different degrees of gastrointestinal injury， and the age of patients with AGI grade Ⅲ and Ⅳ was significantly higher than that of patients with AGI grade Ⅰ and Ⅱ （F=5.351，P<0.05）. Age （HR=4.356，95%CI=2.292-6.366，P=0.022）， AGI grade Ⅲ+Ⅳ （HR=6.027，95%CI=3.184-8.969，P<0.001）， acute physiology score （APS） Ⅲ （HR=3.996，95%CI=1.879-4.537，P<0.001）， and sequential organ failure assessment （SOFA） （HR=5.015，95%CI=2.034-6.389，P<0.001） were independent risk factors for 30 d mortality in ICU patients with sepsis. AGI grade was significantly positively correlated with age （r=0.620，P=0.035）， APS Ⅲ （r=0.700，P=0.002）， and SOFA （r=0.650，P=0.018）. A nomograph model was constructed to predict the 30 d mortality of patients with sepsis in ICU. The areas under the ROC curve of the training set and the test set were 0.815 （95%CI=0.738-0.892） and 0.805 （95%CI=0.730-0.880）， respectively. The model had good discrimination， and the evaluation results of the calibrationcurve and decision curve showed that the model had good accuracyand effectiveness.
Conclusion ICU patients with sepsis have varying degrees of gastrointestinal injury. AGI grade Ⅲ or Ⅳ is an independent risk factor for 30 d in－hospital mortality in ICU patients with sepsis， which has a certain reference value in evaluating the prognosis of ICU patients with sepsis.
［KEY WORDS］ sepsis; intensive care units; inpatients; risk factors; nomogram
脓毒症是重症加强护理病房（ICU）病人死亡的主要原因之一，对病人的生命安全造成了极大的威胁。相关研究表明，人体内器官上皮细胞容易被脓毒症累及，其中肠道上皮细胞受累尤为严重，因此脓毒症往往会导致病人的肠道功能受损。而肠道功能障碍会导致菌群与内毒素进入人体，引发多器官功能障碍，进一步加重病人脓毒症病情，危及病人生命。由此可见，脓毒症与肠道功能障碍互为因果，形成恶性循环。目前已有大量关于脓毒症病人院内30 d死亡情况及其影响因素研究报道，但是关于肠道功能状况与病人死亡之间的关系尚未见报道。本研究分析ICU脓毒症病人肠道功能状况，探究肠道功能与病人院内30 d死亡的相关性，以期为脓毒症的临床治疗提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2019年6月—2021年5月，选择在我院治疗的185例脓毒症病人作为研究对象，男95例，女90例，年龄55～85岁，平均（63.72±9.74）岁。病人纳入标准：①符合脓毒症诊断标准；
②收入ICU治疗；
③近3个月未使用免疫抑制剂。排除标准：①病人临床信息不全；
②妊娠期或哺乳期的病人；
③HIV感染者；
⑤半年内接受过放化疗者。本研究所有病人均签署知情同意书。
1.2 一般资料收集
收集所有病人基本临床资料，包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、高血压史、吸烟史、糖尿病史、饮酒史、入院类型以及急性胃肠损伤（AGI）分级等，病人入院后安静平躺状态下测量SBP和DBP。收集病人进入ICU首日的急性生理学评分Ⅲ（APS Ⅲ）、牛津急性疾病严重程度评分（OASIS）、Logistic 器官功能障碍评分（LODS）、简化的急性生理学评分Ⅱ（SAPSⅡ）、序贯器官衰竭估计（SOFA）、全身炎症反应综合征（SIRS）、快速序贯器官衰竭评估评分（qSOFA）数据。APS Ⅲ评分由34项变量构成，每项0～4分，最低0分，最高128分，分值越高，病情越严重；
SAPS Ⅱ评分由17项变量构成，每项分值不等，最低0分，最高26分，总分0～163分，分数越高病情越严重；
SOFA评分包括6个项目，总分0～24分，分值越高，病情越严重；
OASIS评分由10项变量构成，总分0～75分，分值越高，病情越严重；
LODS评分由6个器官系统评分组成，每个系统损害严重程度分为3级，分别赋予1、3、5分，器官功能正常则评分为0；
qSOFA由6项变量构成，每项0～4分，分值越高，病情越严重；
SIRS共4项，每项1分。AGI分级标准：Ⅰ级，自限性阶段进展为胃肠道功能障碍或衰竭的风险较大；
Ⅱ级，胃肠功能紊乱，需要干预措施重建胃肠功能；
Ⅲ级，胃肠道功能经干预后无法恢复，即胃肠功能衰竭；
Ⅳ级，胃肠功能衰竭严重，急剧出现并危及生命。
1.3 实验室指标检测
病人于入院次日禁食8～12 h后，采集外周血标本5 mL，离心（4 000 r/min， 10 min）后收集血清樣本，检测血尿素氮（BUN）、纤维蛋白原（FIB）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、血钾离子、血碳酸氢根、血肌酐（Scr）以及乳酸（Lac）水平。采用全自动血液分析仪（迈瑞，BC－6800型）检测血红蛋白（HGB）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。对连续性变量进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；
计数资料比较采用χ2检验。应用Cox回归分析ICU脓毒症病人院内30 d死亡的独立危险因素。采用R（R3.5.3）软件包和rms程序包制作列线图，采用rms程序包计算一致性指数（C－index），并绘制校正曲线和受试者工作特征（ROC）曲线评估模型的预测效能，并采用Bootstrap法（重复抽样1 000次）对列线图模型进行内部验证，通过临床决策曲线评价模型预测的有效性。相关性采用双变量Pearson线性相关性分析法进行分析。P<0.05表示差异有显著性。
2 结果
2.1 训练集与测试集病人一般资料比较
对185例脓毒症病人采用计算机产生随机数法以2∶1比例分为训练集（123例）和测试集（62例），分别用于构建预测模型和验证模型预测效能，两组病人性别、BMI、年龄以及生化指标等一般资料差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 不同AGI分级病人性别及年龄分布特征
训练集123例脓毒症病人均存在不同程度的AGI，AGI Ⅰ级31例，AGI Ⅱ级33例，AGI Ⅲ级30例，AGI Ⅳ级29例。AGI Ⅲ级和Ⅳ级病人年龄显著高于AGI Ⅰ级和Ⅱ级者（F=5.351，P<0.05），不同程度的AGI病人年龄分布差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 训练集死亡和生存病人一般资料比较
根据ICU期间30 d死亡情况，将训练集123例病人分为死亡组（n=47）和生存组（n=76）。死亡组病人的年龄（t=5.759，P<0.001）、呼吸频率（t=3.103，P<0.01）、WBC（t=6.072，P<0.001）、Lac水平（t=9.115，P<0.001）和休克人数占比（χ2=8.925，P<0.01）、急诊人数占比（χ2=10.803，P<0.001）以及AGI分级Ⅲ级或Ⅳ级人数占比（χ2=7.668，P<0.01）均显著高于生存组，SAPSⅡ（t=8.913，P<0.001）、APSⅢ（t=20.430，P<0.001）、OASIS（t=3.856，P<0.001）、SIRS（t=5.713，P<0.001）、qSOFA（t=56.608，P<0.001）、LODS（t=12.472，P<0.001）和SOFA评分（t=9.087，P<0.001）也均显著高于生存组，体温（t=2.114，P=0.037）和血氧饱和度（t=9.037，P<0.001）显著低于生存组，差异均有统计学意义。见表3。
2.4 病人30 d死亡的多因素分析
将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归分析，其赋值方法见表4。结果显示，年龄（HR=4.356，95%CI=2.292～6.366，P=0.022）、AGI分级Ⅲ+Ⅳ级（HR=6.027，95%CI=3.184～8.969，P<0.001）、APS Ⅲ（HR=3.996，95%CI=1.879～4.537，P<0.001）、SOFA（HR=5.015，95%CI=2.034～6.389，P<0.001）为ICU脓毒症病人院内30 d死亡的独立危险因素。见表5。
2.5 肠道功能状况与疾病危重症评分及其他指标的相关性
对AGI分级与疾病危重症评分的相关性分析显示，AGI分级与APS Ⅲ（r=0.700，P=0.002）、SOFA（r=0.650，P=0.018）呈显著正相关。进一步分析AGI分级与其他独立危险因素的相关性，结果表明，AGI分级与年龄呈显著正相关（r=0.620，P=0.035）。
2.6 预测模型的构建
纳入多因素分析结果中影响ICU脓毒症病人院内30 d死亡的危险因素，构建列线图预测模型，结果显示，年龄>70岁、AGI分级Ⅲ+Ⅳ级、APS Ⅲ>20、SOFA>15的评分分别为52.35、56.47、62.12、54.96分，所得总分（225.90分）对应概率即为列线图模型预测ICU脓毒症病人院内30 d死亡的概率（78.46%）。见图1。
（原始数据重复抽样1 000次后）对列线图模型进行内部验证，外部验证通过验证集验证，结果显示，训练集和验证集的C－index分别为0.820（95%CI=0.747～0.893）、0.803（95%CI=0.725～0.881），ROC曲线下面积（AUC）分别为0.815（95%CI=0.738～0.892）、0.805（95%CI=0.730～0.880）。见图2。
2.7.2 列线图模型校准度评价 绘制预测模型的校准曲线，结果显示训练集和测试集的校正曲线均与理想曲线拟合良好。见图2。
2.7.3 列线图模型有效性评价 预测模型的临床决策曲线阈值概率在0.01～0.93范围内，其净获益率>0，提示列线图模型的有效性较好，安全可靠，实用性强。见图3。
3 讨论
脓毒症是指细菌等病原微生物侵入人体造成的全身炎症反应综合征，具有较高的发病率和死亡率，对全人类的生命健康造成了严重威胁。尽管近年来脓毒症的治疗手段不断更新，但脓毒症病人的死亡率仍较高，其中ICU脓毒症病人30 d的院内死亡率高达22.4%，远高于其他病症，因此脓毒症对人类的危害不容忽视。目前脓毒症的发病机制尚无定论。已知该病与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。有研究显示，脓毒症的发生发展可影响肠道上皮细胞的凋亡与肠腺窝细胞增殖，进而影响到特定的紧密连接蛋白表达量，最终形成肠道损伤。另有研究显示，随着脓毒症病情的进展，病人肠道功能损伤程度越来越严重，造成恶性循环，导致病人死亡。因此，探究ICU脓毒症病人肠道功能状况，分析其与病人院内死亡之间的关系具有重要意义。
研究顯示，严重脓毒症病人的AGI发病率达到了100%，肠道损伤诱发并加重病情，导致恶性循环，使病人死亡风险大大增加。本文研究结果显示，训练集123例ICU脓毒症病人均存在不同程度的AGI，且年龄大的病人更趋向于AGI分级Ⅲ级和AGI Ⅳ级。另外，本研究单因素和Cox多因素分析显示，AGI分级Ⅲ+Ⅳ级为ICU脓毒症病人院内30 d死亡的独立危险因素，提示脓毒症病人的肠道功能受损是导致病人院内死亡的重要原因。秦妮等研究显示，老年脓毒症病人的机体功能较弱，多个器官处于代偿边缘，治疗后的预后较差。本研究显示，AGI分级与年龄呈显著正相关关系，这可能是由于老年病人肠胃功能较差，胃肠屏障受损，机体循环功能衰退，组织器官微循环灌注严重不足，导致重要器官缺血低氧，增加病人死亡风险。APS Ⅲ和SOFA评分为评价病人生命体征的重要标准，临床上可以据此采取有效干预措施，积极改善病人预后。本文研究相关性分析发现，病人的AGI分级与APS Ⅲ、SOFA评分呈显著正相关，这与杨明华等的研究结果一致。提示ICU脓毒症病人肠道功能受损与病人的预后密切相关，肠道功能受损严重的病人死亡率更高。究其原因，可能是由于胃肠功能受损时，肠道中的细菌及内毒素进入机体的循环系统中，对脓毒症病人造成了二次伤害，加重了病人的器官衰竭。本研究根据独立影响因素构建了ICU脓毒症病人30 d院内死亡的预测模型，该模型具有较好的区分度，校准曲线及临床决策曲线评价结果提示模型准确度及有效性均较好。
综上所述，ICU脓毒症病人均存在不同程度的胃肠损伤，AGI分级Ⅲ或Ⅳ级为ICU脓毒症病人院内30 d死亡的独立危险因素，对评估ICU脓毒症病人的预后有一定参考价值。本文局限性：本研究所纳入样本的地区范围有限，且脓毒症的机制尚未明确，影响因素较多，本研究并未一一排除。这有待今后改进后进一步研究。
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（本文编辑 黄建乡）
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