隋铭泽 王晓婷 苏学文 朱华
【摘要】 川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种非特异性全身血管炎症，是儿童后天性心脏病的主要病因之一。川崎病的诊断依赖于临床表现，寻找用于临床诊疗的有效生物标记物成为临床研究的重点。氨基末端脑钠肽前体（Nitrogen-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是常见的心血管损伤标记物，本文综述近年来 NT-proBNP 在川崎病临床诊治中的研究进展。
【关键词】 川崎病; 氨基末端脑钠肽前体; 早期诊断; 监测治疗
【中图分类号】R725.4 【文献标识码】A 【文章编号】2096-7225（2020）07-0082-02
[Abstract] Kawasaki disease （KD） is a non-specific systemic vascular inflammation. Severe cases can cause not only coronary artery dilatation but aneurysm and thrombosis as well，finally leading to the result of ischemic heart disease and sudden death. It is one of the main causes of children"s acquired heart disease.The diagnosis of kawasaki disease depends on clinical manifestations， and the search for effective biomarkers for clinical diagnosis and treatment has become the focus of clinical research.Nitrogen-terminal B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） is a common cardiovascular marker. This paper reviews the recent progress of NT-proBNP in clinical diagnosis and treatment of kawasaki disease.
[Key words] Kawasaki disease; Nitrogen-terminal B-type natriuretic peptide; early diagnosis; Monitoring treatment
川崎病（Kawasaki disease，KD），自 1967 年首次報道以来一直被称作皮肤黏膜淋巴结综合征，随着国内外学者的深入研究，现更名为黏膜皮肤淋巴结综合征[1，2]。KD 病程 1-6 周可出现心肌炎、心内膜炎、心律失常等[2]，未经积极治疗者约 15%-20%并发冠状动脉损害（coronary artery lesion，CAL）[3]。因此，人们一直致力于寻找能够用于早期诊断并有效评估治疗效果的生物标记物。NT-proBNP 参与了 KD 的病理过程，在 KD 的诊疗中具有重要意义。
1 NT-proBNP
NT-proBNP 是一种在心肌细胞收到张力、牵拉等刺激后由心室肌分泌的前利钠肽原（Pronatriuretic peptide，Pre-proBNP）经一系列酶促反应裂解后释放的物质，在血液中无生物活性，半衰期 60-120min，与有生物活性的 B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）共存，后者参与水电解质酸碱平衡的调节，半衰期仅 20min。因此，NT-proBNP 具有更高的血浆浓度稳定性，更适用于评价心功能、冠脉疾病等[4]。
冠状动脉损害、冠状动脉瘤等多发生于 KD 发病 10d 之后，而心肌炎相对是 KD 发病较早出现的特征[5]。Kurotobin 等[6]在探究 KD 患儿心功能的一项研究中认为 KD 急性期可能伴随有心脏左心室舒张功能障碍，在超声心动图上多表现为射血分数降低、心肌运动障碍等非特异性表现[7]。由此，有必要对急性期 KD 患儿进行 NT-proBNP 水平检测。NT-proBNP 有多种检验方法，其中化学发光法和酶联法最常见，不同的检验方法可获得不同的检验结果，另外，目前市场上在售的 NT-proBNP 检验试剂盒种类繁多，而对于这些试剂盒性能测评的文献报道比较少，这是 NT-proBNP 临床应用所面临的困难[8]。
2 NT-proBNP 在 KD 诊断中的价值
NT-proBNP 作为儿童的心血管损伤标记物，现学术界普遍认为血浆 NT-proBNP 水平与儿童心脏疾病密切相关[9]。KD 是儿童常见的心血管系统疾病之一，目前许多针对 KD 患儿的血浆 NT-proBNP 水平研究已有大量文献报道。KD 患儿早期行 NT-proBNP 水平检测能够在临床严重并发症发生前了解病情，亦能有效发现不典型病例[10，11]。
2.1 NT-proBNP 早期诊断 KD 自上世纪末以来，KD 患儿血浆 NT-proBNP 水平的相关研究成为热点。McNeal[12]等的研究肯定了 NT-proBNP 在 KD 诊断中的价值，他们认为 KD 急性期患儿血浆中有着较高水平的 NT-proBNP。近年来国内的多项临床研究[13.14]在病例分组过程中将研究对象分为 KD 病例组、健康对照组以及感染性发热疾病组并得出结论：KD 病例组 NT-proBNP 水平高于健康对照组与感染性疾病组，这同 McNeal 等的研究结果相一致，同时也肯定了 NT-proBNP 在鉴别感染性发热及 KD 发热中的价值[14]。另一方面，NT-proBNP 发挥早期诊断价值的关键在于确定其界值。丁会玲等[15]在对 42 例 KD 患儿进行血 NT-proBNP 水平分析时，将 NT-proBNP 诊断 KD 的界值定为 223pg/ml，但该研究未对研究对象进行年龄组的划分。Kown等[16]的研究则更深入，他们对 1-12 个月、13-24 个月、25 个月-6 岁及>6 岁的不同年龄组患儿设定了不同的 NT-proBNP 诊断的截断值，为 250、200、100 和 70ng/L，其敏感度分别为：84.5%、86.2%、85.6%和 75.0%，特异度分别为 40.0%、40.0%、27.8%和 27.8%，均值 145ng/L，敏感度、特异度分别为：83.7%、48.7%。两项研究获得的 NT-proBNP 截断值相差较大，这可能与样本大小、分组情况以及检验方法的不同有关。NT-proBNP 的多种检测方法各有优势，化学发光法的结论相对可靠[8]，利用化学发光法检测基于不同年龄谱的 NT-proBNP 界值在早期诊断 KD 中更有说服力。
2.2 NT-proBNP 与不完全川崎病 儿童发热 5d 以上，满足①双侧结膜充血;②口腔黏膜、咽部弥漫性充血、口唇皲裂、杨梅舌;③急性期手足硬肿、亚急性期指趾末端膜状蜕皮;
④躯干多形红斑;⑤颈部淋巴结非化脓性肿大，直径超 1.5cm;其中 2-3 条或婴儿发热≥ 7d 无其他原因可以解释的患儿，需考虑不完全川崎病（incomplete Kawasaki disease，IKD）[17]。近年的流行病学调查显示，IKD 的发病率并不低，约 10%-36%[18]。另外，IKD 相对典型 KD 更易合并 CAL，因此 IKD 更需要临床早期诊断、早期干预[19]。国内陈练等[20]通过对照 IKD 究过程中将 IKD 患儿根据月龄划分为 4 个组（<6 个月、6 个月-12 个月、12 个月-24 个月、>24 个月），诊断 IKD 的 NT-proBNP 界值分别为 762 pg/mL、310pg/mL、326 pg/mL、137 pg/mL，敏感度和特異度分别为：76.0%和 75.0%、72.7%和 81.8%、81.0%和 75.0%、70.5%和 54.5%[21]。更值得注意的是，评估 IKD 冠脉事件风险的 NT-proBNP 界值同典型 KD 患儿不同，为>360pg/ml[22]。这是否说明典型 KD 与 IKD 在病理改变方面有差别，需要进一步的研究证实。
3 NT-proBNP 在 KD 监测治疗中的价值
KD 应用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗的目的是阻断血管内皮的免疫性炎症反应，降低冠状动脉事件的发生几率。在应用 IVIG 前后检测 NT-proBNP 水平能够预测 CAL 的发生，并评估 IVIG 治疗效果。
3.1 NT-proBNP 评估 IVIG 疗效 最初，NT-proBNP 在 KD 疗效评估中的应用是预测 KD 患儿在 IVIG 治疗前是否合并 CAL[23]。两年后，Yoshimura[24]等大样本量的研究显示：合并有 CAL 的 KD 患儿以及 IVIG 难治性 KD 患儿血清中均有较高水平的 NT-proBNP。2015 年浙江省儿童医院进一步对 IVIG 敏感的 KD 患儿和 IVIG 难治性 KD 患儿的血清 NT-proBNP 水平进行了比较，认为：IVIG 难治性 KD 患儿的血清 NT-proBNP 水平明显高于 IVIG 治疗敏感的患儿，且典型KD 患儿血清 NT-proBNP 水平>1300pg/ml 时存在 IVIG 抵抗，其敏感度与特异度均较高，为73.91%和 76.43%[25]。其结论同 1 年前韩国仁济大学 Lee 等的研究结果相一致[26]。另外，Kim等的研究显示 NT-proBNP 评估 IVIG 治疗敏感与否的截断值同 NT-proBNP 评估 KD 及 CAL 的截断值并不相同，因此，NT-proBNP 在 KD 疗效评估中的价值并不局限于了解 IVIG 治疗效果[22]。
3.2 NT-proBNP 与 CAL 的预后 KD 合并 CAL 如若未予积极治疗，2%的患儿最终死亡[27]。评估冠状动脉情况最直接的手段是超声心动图。CAL 多出现于发病后 2～3 周，急性期行超声心动图检查 Z 值异常，多提示冠状动脉损害[28，29]。临床诊疗过程中早期预防 CAL 往往不能等待影像学检查结果。目前许多研究[23-24，30]肯定了 NT-proBNP 水平与 KD 冠状动脉损害的相关性，对于早期预测冠脉事件有重要意义。NT-proBNP 在 KD 心功能异常和 CAL 当中的水平升高机制并不相同，KD 患儿心肌炎症导致的心肌细胞直接损伤以及 CAL 引起的心肌细胞继发缺血性病变均导致了 NT-proBNP 水平的升高[9，31]。基于这一不同点，早期诊断 KD 的 NT-proBNP 界值不能等同于预测 KD 合并 CAL 的 NT-proBNP 界值。Lee 等[21]对 214 例 KD 患儿病程中的多项生物标记物进行了统计学分析，他们认为 NT-proBNP 的截断值在 853.4 pg/mL 时，预测 CAL 预后的敏感度为 73.3%，特异度为 67.9%。Jung 等[32]的一项专门针对 KD 患儿 NT-proBNP 水平的研究得出结论：NT-proBNP 预测 CAL 预后的截断值在 515.4 pg/ml，敏感度和特异度分别为 78.26%和 61.63%，两项研究均肯定了 KD 患儿早期行血清 NT-proBNP 水平检测的价值。近年来亚洲地区的川崎病流行病学调查研究显示，中国、日本、韩国及东南亚各国报道的发病率有逐年增高趋势，但 KD 合并 CAL 的发病率较之前明显改善，这可能与 NT-proBNP 在 KD 临床工作的广泛应用有密切关系[33]。
综上所述，在 KD 诊治中基于不同年龄谱、不同目的检测 NT-proBNP 意义不同。目前现有的文献报道认为 NT-proBNP 应联合其他生物标记物共同检测发挥价值。在 2017 年美国心脏协会的川崎病诊疗指南中，尚未将 NT-proBNP 作为独立的生物标记物纳入 KD 临床诊疗[17]。根据目前研究状况，KD 患儿在病程中监测 NT-proBNP 水平，可以达到指导临床工作的目的，期待将来大样本的多中心临床研究能够明确 NT-proBNP 水平检测在 KD 诊治中的价值，也期待NT-proBNP 能同其他生物标记物一道，成为 KD 诊断和监测治疗的金标准之一。
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