宋佩东 陈东来 薛宇航 王伟 陈勇兵 桑永华 杨文涛
食管癌是现今全球肿瘤发病人数第八位的肿瘤，其致死率在所有肿瘤中排第六位[1-2]。一篇发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的研究表明，自2017年以来，食管癌的年龄标准化发病率为5.9（5.7～6.1）/10万人口，年龄标准化病死率为5.5（5.5～5.6）/10万人口，其中超过半数的新发食管癌病例来自亚洲中东部[3]。我国是食管癌的高发国家，也是食管癌病死率最高的国家[1,4]。近年来由于国内在食管癌高发地区进行有效的防癌普查，使得早期食管癌病例的检出率增加[5]。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）最新版的TNM分期，临床T2期食管癌主要指肿瘤已侵犯食管肌层[6]。作为食管壁结构中最重要的一层，侵及肌层往往意味着肿瘤细胞具有较强的侵袭性，破坏食管壁使之几乎失去保守治疗的可能性，而侵及肌层也意味着给外科手术带来巨大的考验。在不涉及新辅助联合治疗策略时，作为目前早中期食管癌的主要治疗方式，根治性切除尤其是经（颈）胸腹部微创外科治疗的短期收益被证明远高于其他治疗手段[7]。值得一提的是，目前学界关于新辅助治疗联合手术治疗相比单纯手术治疗能否改善cT2N0期食管癌患者预后尚存争议。FFCD9901三期临床实验结果显示：在Ⅰ、Ⅱ期局部早期食管癌患者中，新辅助治疗并未改善总生存率和无复发生存率，且可能与更高的术后病死率相关[8]；
一项2018年发表的相关荟萃分析表明，与单纯手术治疗相比，新辅助联合治疗并未给cT2N0期食管癌患者带来额外的生存收益[9]。但基于CROSS临床试验的结果，目前在西方国家，术前放化疗仍作为局部晚期（包括cT2N0）可切除食管癌的治疗金标准。此外，部分cT2N0期食管癌在应用新辅助放化疗后，可产生完全缓解或部分缓解，即在新辅助治疗后病灶迅速缩小，且侵袭程度显著降低[10-11]。2021年最新发表在Annals of Surgical Oncology的多中心研究表明，新辅助放化疗可显著改善Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者5年生存率和无复发生存期[12]。因此，有关新辅助治疗在cT2N0期食管癌中的意义仍亟待探讨。
综上，本研究筛选2009—2020年术前诱导治疗联合手术与单纯手术治疗对cT2N0食管癌的相关研究进行荟萃分析，提取主要临床结果，即5年生存率，旨在分析两种治疗模式的生存收益区别；
同时提取并比较包括病理降期、病理升期、切缘阳性和吻合口瘘等指标在内的次要临床结果。有研究认为病理升期是食管癌患者术后生存率降低的独立危险因素[13]，因此选择其中对病理分期改变的一类临床事件进行分析。本研究拟评估新辅助治疗联合手术对cT2N0期食管癌是否可取得比单纯手术治疗更好的近期和远期效果，为胸外科医生进一步选择cT2N0期食管癌的最佳治疗方式提供最新参考依据。
一、检索策略
检索包括Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、EMBASE、中国期刊全文数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）等在内的数据库。中文检索词主要包含“cT2N0”“食管癌”“新辅助治疗”和“诱导治疗”等；
英文检索词为“esophageal cancer”“esophageal neoplasm”“cT2N0”“neo adjuvant”“induction therapy”等。根据不同类型数据库调整具体检索式。所有检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，根据相应检索结果调整检索式。收集所有比较新辅助治疗联合手术与单纯手术治疗食管癌的真实世界研究，检索时间限定为2009年1月至2020年10月，检索语种不限。
二、文献纳入标准
1.研究类型：2009—2020年间发布的真实世界研究类型文章，纳入文献中所有数据为可在相应数据库查阅和反馈的已发表数据，不区分分配隐藏或采用盲法，语种不限。
2.研究对象：依据AJCC分期标准确诊为原发性cT2N0的所有类型食管癌患者。
3.干预措施：分为新辅助治疗（术前放疗或化疗或放化疗联合）联合外科手术的综合治疗模式（neoadjuvant plus surgery，NS）与单纯外科手术治疗（surgery alone，S），其中同一篇研究中NS组所用术前化疗或放疗方案相同。不同研究间的NS组不区别放射剂量与化学药物使用策略。
4.测量指标：①生存事件。可以直观反映不同干预手段能否影响肿瘤患者长期生存的重要指标，本文中纳入此类事件5年生存率与无复发生存率的风险比。②临床事件。肿瘤病理分期下降肿瘤病理分期上升可侧面反映接受新辅助治疗对于cT2N0食管癌患者的最终病理分期产生的影响；
术中切缘阳性可以反映新辅助治疗是否存在改变手术切除范围的潜力；
术后吻合口瘘发生率可以一定程度上反映新辅助治疗是否影响食管癌术后常见并发症的发生。
三、文献筛选和数据提取
根据预先制订的检索策略与纳入标准进行检索。首先对获得的文献进行剔重，然后阅读剩余文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，查阅剩余文献全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关数据资料，最后通过纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）文献质量评价量表对所纳入文章进行质量评价，剔除低于7分的文献[14]。得到最终可纳入本荟萃分析的研究文献后，全篇阅读已纳入的文献，汇总所取得的文献资料，并提取所需的变量数据资料（表1）。资料包括作者、年份、地区、统计病例时间范围、文献研究类型、纳入研究的样本量、病理类型、随访时间、数据来源、新辅助治疗策略和所采用的AJCC分期版本等一般资料；
5年生存率、病理分期变化、吻合口瘘和切缘阳性事件等结局指标，填写文献特征表格并建立相应变量表格。所有步骤由2名作者同时独立进行，并在结束时汇总核对，对于有争议的数据资料反复核对后采纳，若所有作者判定某一篇文章中存在难以纳入分析的变量数据资料，经谨慎讨论并无法与原作者及其团队取得联系的情况下，进行偏倚讨论，并将其变量数据资料视为缺失，排除在该变量类型的分析之外。为避免多重因素偏倚，最终纳入文献由2名以上作者共同进行发表偏倚评价[14,21]。
四、偏倚风险
考虑到可能存在发表偏倚，选择偏倚等会造成荟萃分析出现异质性的因素，因此对所纳入文献统一进行偏倚风险评估（表2）。同时对异质性较高的数据制作漏斗图观察发表偏倚[22]。新辅助治疗模式因其自身的患者知情及决策制定方式，无法做到完整的盲法或隐藏，故本荟萃分析无法避免此类选择偏倚。
表2 纳入文献偏倚风险评估
五、敏感性分析
如果某类数据在荟萃分析所有结果中I²＞40%，提示存在一定异质性，即采用随机效应模型对其分析，否则采用固定效应模型分析。同时对于病理降期事件进行亚组分析。为减少研究中因某篇文献异质性过大导致可能出现的偏差，应用R version 4.0.2对所有研究结果进行敏感性分析[14,23-24]。
六、统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件与开源R version 4.0.2软件共同进行荟萃分析。①5年生存率表示从入组至5年间最终死亡的统计数据，采用风险比（hazard ratio，HR）与95%置信区间（confidence interval，CI）为效应量，通过获得研究间95%CI和P值使用RevMan软件计算器得到各篇文献log HR与标准误（standard error，SE），使用R version运行得到分析结果[14,22]。②二分类数据如病理分期的上升和下降，采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI为效应量，使用Mantel-Haenszel法进行荟萃分析。通过合并效应量检验计算P值。P＜0.05为差异有统计学意义[22,24]。
一、纳入文献的特征
根据预先制订的纳入和排除标准，通过文献检索，初步检索出93篇文献，进行评价筛选后，去除标题重复、不符合纳入标准和无法提取数据的文献，最终共纳入了7篇真实世界研究，文献纳入筛选流程见图1。提取纳入文献的数据，归纳文献特征见表1。
图1 文章纳入筛选流程
表1 文献特征表
二、荟萃分析与亚组分析结果
纳入的研究（n＝4）术后5年生存率HR无明显异质性（I²＝0%）；
采用随机效应模型进行荟萃分析，NS组和S组差异无统计学意义（HR＝1.20；
95%CI：1.07～1.34；
P＝0.43）。同样，无复发生存率（n＝3；
I²＝0%）的分析结果（HR＝1.61；
95%CI：1.15～2.25；
P＝0.44）也显示差异无统计学意义（图2）。
图2 新辅助治疗联合手术组与单纯手术组的（A）5年生存率和（B）无复发生存率森林图
涉及病理降期的研究（n＝6）中，NS组与S组的病理分期改变存在显著异质性（I²＝70%）；
采用随机效应模型进行荟萃分析，发现两组间差异有统计学意义（OR＝1.66；
95%CI：1.06～2.58；
P＝0.003）。针对病理降期事件进行亚组分析，选择发表年份、地区、病理类型和采用AJCC版本作为亚组，结果表明：与S组相比，NS组对病理降期事件的影响，腺癌（OR＝1.91；
95%CI：1.56～5.49；
P＝0.04）与鳞癌（OR＝2.11；
95%CI：1.19～3.72；
P＝0.01）亚组差异均有统计学意义；
采用不同版本的病理分期时上述差异仍具有统计学意义，无论是在AJCC第8版的亚组（n＝1；
OR＝5.03；
95%CI：2.38～10.64；
P＜0.01），亦或是AJCC第7版的亚组中（n＝4；
OR＝1.34；
95%CI：1.08～1.66；
P＜0.01），NS组较S组均展现出更好的病理降期效果；
同时，在发表年份不同（＜2016，I²＝52；
≥2016，I²＝84）的亚组分析中，研究间异质性虽差异有统计学意义，但皆可佐证新辅助治疗有益于病理降期（表3）。涉及病理升期的研究（n＝6）间存在显著异质性（I²＝69%）。采用随机效应模型进行荟萃分析，结果发现：与S组相比，NS组对病理升期的影响差异无明显统计学意义（OR＝0.72；
95%CI：0.48～1.10；
P＝0.13）。
表3 新辅助联合手术治疗与单纯手术治疗对于病理降期影响的亚组分析
在围手术期事件方面，对于术后吻合口瘘发生率，考虑到各项研究间（n＝5）存在显著异质性（I²＝59%），采用随机效应模型进行荟萃分析，结果显示：与S组相比，NS组术后吻合口瘘发生的风险未增加（OR＝0.97；
95%CI：0.59～1.61；
P＝0.92）；
对于切缘阳性（n＝6）发生率，采用固定效应模型对各项研究（I²＝4%）进行荟萃分析，结果表明与S组相比，NS组阳性切缘可能性更低（OR＝0.67；
95%CI：0.52～0.86；
P＝0.002；
图3）。
图3 应用新辅助联合治疗对于（A）病理分期下降、（B）病理分期上升、（C）术中切缘阳性发生概率及（D）术后吻合口瘘发生概率的影响森林图
三、敏感性分析结果
对除病理分期改变外的各个结局变量进行敏感性分析，显示原有的荟萃分析结果并未改变，且回归分析表明在各组中无明显的潜在混杂因素。对5年生存率的敏感性分析包括4项研究，各文献结果显示与先前荟萃分析的HR相似（HR＝1.20；
95%CI：1.07～1.34）；
对病理降期的敏感性分析包括6项研究，分析表明Capovilla等[12]的文献（OR＝1.33；
95%CI：1.03～1.71）或为潜在混杂因素，其余文献未改变先前荟萃分析结果（OR＝1.66；
95%CI：1.06～2.58）；
对病理升期的敏感性分析包括6项研究，同样Capovilla等[12]的敏感性结果（OR＝0.89；
95%CI：0.69～1.10）提示其或为潜在混杂因素，其余文献显示与主分析相似的OR（OR＝0.72；
95%CI：0.48～1.10）；
对切缘阳性事件的敏感性分析包括6项研究，均显示与主分析相似的OR（OR＝0.66；
95%CI：0.50～0.87；
图4）。
图4 应用新辅助联合治疗对于（A）5年生存率、（B）无复发生存率、（C）病理分期下降、（D）切缘阳性发生概率及（E）病理分期上升的影响敏感性分析
四、发表偏倚分析结果
病理降期分析漏斗图明显不对称，表明存在某种程度的发表偏倚，在剔除Capovilla等[12]的文献后，荟萃分析I²＝63%变为I²＝21%，异质性产生明显下降。剔除后分析结果依旧为NS组较S组更容易发生病理降期（OR＝1.33；
95%CI：1.03～1.71；
P＝0.03）；
病理升期漏斗图亦提示存在某种程度的发表偏倚，原I²＝69%，在剔除Capovilla等[12]的文献后，荟萃分析I²＝21%，异质性显著下降。剔除后分析结果为NS组较S组发生病理升期的风险差异无统计学意义（OR＝0.89；
95%CI：0.73～1.08；
P＝0.23）；
而吻合口瘘与切缘阳性事件漏斗图未提示明显发表偏倚（图5）。
图5 应用新辅助联合治疗对于（A）病理分期下降、（B）病理分期上升、（C）吻合口瘘事件及（D）切缘阳性事件的发表偏倚漏斗图
随着常规体检中胃镜项目的普及，cT2N0期食管癌的检出率日益提高，但近年来国内文献中尚缺乏针对cT2N0期食管癌不同治疗模式优劣性的高级别临床证据。本研究旨在通过荟萃分析了解国内外学者在cT2N0期食管癌患者中开展新辅助治疗联合手术或单纯手术的相关研究，解决新辅助治疗在cT2N0期食管癌患者中的临床争议，为胸外科医生制订cT2N0期可切除食管癌患者的治疗策略提供参考。
自2009年第7版和2017年与第8版食管癌TNM分期相继问世以来，国内外各中心采用的分期系统至今仍未统一，且第6版分期在一线诊疗中亦未式微。值得一提的是，本研究纳入文献的时间跨度较大（2012—2021年），采用的病理分期标准涵盖AJCC第6版、第7版与第8版。考虑到第7版相较第6版纳入了分化程度（G）和肿瘤原发部位这两项指标，并且摒弃了第6版对于淋巴结转移（N）分期简单的“0”或“1”标准，故前者或可为食管癌患者提供更为准确的分期信息，而除Zhang等[15]于2012年发表的研究之外，本文其余6篇纳入文献皆为第7版或更高AJCC分期版本。从针对病理降期的亚组分析来看，新辅助治疗对于腺癌与鳞癌均可产生良好的病理降期效果；
与2016年之前发表的亚组相比，2016年后发表的亚组研究间异质性显著下降，说明不同的病理分期标准对本研究的结果会产生一定程度影响。由于第8版病理分期中加入了新辅助治疗后病理再分期系统，因此本研究的一大遗憾是所纳入文献中无一采用第8版分期系统。基于不同病理类型的准确病理分期构成了精准预后评估的基石，虽然本荟萃分析结果表明对于cT2N0期食管癌患者应用新辅助治疗可以有效降低鳞癌和腺癌患者的病理分期，但并未显示出积极的生存及复发改善，这与已知现有的部分相关研究[15-16,18-19]结果是一致的。推测原因是对于cT2N0临床分期的不准确性，如①多篇研究显示新辅助治疗虽无法改善总生存预后，但在术后病理淋巴结阳性（pN+）亚组中，NS组较S组显著提高了生存率[25]，这可能与cN分期评估不够准确以及潜在的病理淋巴结缓解相关，但无法获得这部分患者亚群的详细数据。②AJCC第7版将T1期细分为T1a、T1b，其中T1b定义为肿瘤侵及黏膜下层，这使得精准临床分期更加困难。有文献[26]显示，对于G分期较高的T1b患者，生存率甚至低于高分化T2期患者。③不同研究间及同一研究中的NS组和S组中纳入患者的其他病理高危因素可能存在巨大差异，如淋巴结包膜外侵犯（extracapsular lymph node involvement，ECLNI）[27]和远处微转移灶[28]等。
本研究的另一个重要结果：新辅助治疗可以显著降低cT2N0食管癌患者的切缘阳性率，而切缘阳性是食管癌患者预后的独立预测因子[29]，该结果可能与诱导食管癌病灶产生病理应答，提高了R0切除率相关[30]。
本研究对纳入研究的荟萃结果进行了发表偏倚和敏感性分析，发现在病理升期与降期分析中Capovilla等[12]的研究，漏斗图显示出明显的发表偏倚。有趣的是，发现在剔除上述研究后，关于病理降期分析的异质性比剔除前显著下降；
同样地，病理升期分析的异质性比剔除前也有大幅度降低。推测存在以下几种可能性：①首先Capovilla等[12]的研究是最新发表的，且结论为支持新辅助治疗可以改善cT2N0食管癌患者的长期预后，如5年生存率等。②其次则是本篇荟萃分析中异质性来源的一大共性，即新辅助治疗模式和具体策略不详。受制于不同医学中心的放射剂量、放疗模式与化学药物方案的不同，以及手术术式及术者水平的差异，上述因素均可成为极大的异质性来源。这种异质性更深刻地体现在亚洲、美洲、欧洲等地域跨度极大的多中心研究中。而最新发表的Capovilla等[12]的研究或受到上述因素的多重限制，故造成了较大的潜在异质性。③食管癌的病理分型以及AJCC分期版本也是造成本文数据分析异质性来源的一大原因，因纳入文献并非均详细区分了食管癌病理分型，因此无从区别新辅助治疗对于常见的鳞癌和腺癌等不同病理分型食管癌的疗效。而Capovilla等[12]的研究并为AJCC第8版，这可能是较大的异质性影响因素。④此外，病例的失访或诊疗信息不完善都可成为本篇荟萃分析的偏倚风险和异质性来源。
综上所述，新辅助治疗联合手术相比单纯手术并未给cT2N0食管癌患者带来明显生存获益及更高的吻合口瘘风险，但应用新辅助治疗可有效降低病理分期以及降低术中切缘阳性的概率。本研究认为对于术前检查完善且胃镜病理提示不含高危因素的cT2N0期食管癌患者，建议直接手术治疗，无需使用新辅助放化疗。上述结论仍需进一步开展大样本、多中心的前瞻性临床试验进行验证，以期为临床工作者提供有效的治疗参考依据。
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