郭丽青，苗春雨，付衍朋，刘月辉
(1.南昌大学第二附属医院 耳鼻咽喉科，江西 南昌 330008；
2.南昌大学第一附属医院 耳鼻咽喉科,江西 南昌 330006)
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是发生在鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，其地理分布模式非常独特[1]。虽然鼻咽癌占西方国家所有恶性肿瘤的0.3%～4.0%，但却是东南亚最常见的肿瘤之一[2]。鼻咽癌在中国南部和东南亚流行，每年每10万人中有50例发病[3]。根据中国癌症登记中心收集的数据分析，2014年中国新发鼻咽癌病例估计为44 600例，死亡例数为24 200例，居世界前列[4]。
放射治疗是目前鼻咽癌最有效也最常用的治疗方法，但鼻咽部周围环绕着对射线剂量具有限制性的重要正常组织。随着鼻咽癌放疗后幸存人数的增加，越来越多的患者出现了耳科并发症，如中耳积液、慢性中耳炎、听力丧失和头晕/眩晕，这严重影响了患者的生活质量[5-7]。放疗引起的耳功能损害是鼻咽癌治疗最常见的并发症之一，发生率高达54%，仅次于口干症[8]。其中，放疗后分泌性中耳炎(secretory otitis media, SOM)是耳功能损害中最常见的一种，常表现为耳堵感、耳鸣和听力下降,可导致传导性耳聋。这些症状发生在放射治疗期间或之后，并可能持续终生[9]。放疗后分泌性中耳炎对患者社会生活和工作能力的破坏是相当大的[10-11]，且放射治疗结束后1年内，放疗诱发SOM的发生率最高[12]。目前的大多数研究都是关于NPC患者放疗后SOM的治疗[13]，而放疗后SOM的发生机制尚不明确。
我们试图通过Meta分析对NPC放疗后SOM的影响因素进行分析，提供更大样本的临床证据,从而为放疗后SOM的预防提供循证学依据。
NPC放疗后长期生存的患者不良反应常见，严重影响了生活质量[1,14-15]。根据PRISMA(系统评价和Meta分析的首选报告项目)指南和检查表进行系统评价和Meta分析[16]。
1.1 文献检索策略
两位作者分别利用多个数据库(PubMed、Embase、Cochrane library、维普、中国知网和万方数据库)进行了全面的文献检索。检索年限为建库至2021年8月15日。中文数据库检索词为：“鼻咽癌”、“分泌性中耳炎”。英文数据库检索词为：“nasopharyngeal carcinoma”、“nasopharyngeal cancer”、“otitis media with effusion”、“secretory otitis media”、“radiotherapy”。
中英文数据库共纳入1 169篇文献。检索范围广泛，可以获得所有可能相关的文章。我们考虑了所有潜在合格的研究，无论主要结果和语言。
1.2 纳入与排除标准
研究纳入标准：①涉及NPC患者放疗后SOM的研究；
②研究中放疗后伴有SOM的NPC患者为实验组，放疗后无SOM的NPC患者为对照组；
③病例对照研究；
④使用二分类变量用于描述性别、腭帆张肌萎缩程度≥30%、咽鼓管受累、肿瘤分期(T1-T2、T3-T4)、放疗剂量≥70 Gy和是否使用调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)。连续变量用于描述接受放疗的年龄和放疗时间。排除标准：①无法提取或转换有效数据的研究；
②再版或疑似再版的文献；
③无法获取全文的文献。
1.3 数据提取和收集
在合并搜索结果并删除重复项后，两位作者独立筛选了所选研究的标题和摘要，以确定其合格性。随后，这两位作者根据纳入和排除标准，对选定的研究进行了独立的全文回顾。分歧通过作者之间的讨论或与另一位作者协商解决。两位作者使用表格独立提取数据，提取内容包括：①患者详细信息(年龄、性别)；
②腭帆张肌萎缩程度≥30%；
③ 咽鼓管受累；
④肿瘤分期(T1-T2、T3-T4)；
⑤放疗剂量≥70 Gy；
⑥ 放疗时间；
⑦是否使用IMRT。
1.4 文献质量评价
证据质量评价由两位作者独立使用文献质量评价量表(new castle-ottawa scale，NOS)进行。评估因素为：病例的充分定义、病例的代表性、对照组的选择、对照组的定义、重要因素的控制、暴露的确定、病例和对照组的相同确定方法、无反应。
1.5 统计学分析
2.1 文献检索流程和纳入研究基本特征
文献检索的选择过程如图1中的流程图所示。纳入7例研究(757例患者)进行Meta分析。这7项研究中有5项分析了年龄、性别、腭帆张肌萎缩程度≥30%、肿瘤分期(T1-T2,T3-T4)、咽鼓管受累、放疗剂量≥70 Gy和放疗时间等因素。另外2项研究比较了IMRT对放疗后SOM的影响。具体基本特征见表1[17-23]。
图1 文献筛选流程图
表1 纳入文献基本特征表 (例，
2.2 纳入文献质量评估
纳入的文献均为病例对照研究，由两位作者独立使用NOS进行评价，具体结果见表2[17-23]。
表2 纳入文献质量评价表
2.3 年龄的Meta分析
分析包括3项研究，共462例受试者。其中313例有SOM，149例无SOM。研究之间的异质性可以忽略(I2=0%,P=0.83)，采用随机效应模型。年龄对SOM的影响无统计学意义[MD=0.86(-0.94,2.66)(P=0.35)]。见图2[17-19]。
图2 年龄的森林图
2.4 性别的Meta分析
分析包括5项研究，共642例受试者。其中396例有SOM，246例无SOM。研究之间的异质性可以忽略(I2=0%,P=0.99)，采用随机效应模型。性别对SOM的影响无统计学意义[OR=0.95(0.68,1.33)，P=0.77]。见图3[17-21]。
图3 性别的森林图
2.5 腭帆张肌萎缩程度≥30%的 Meta分析
分析包括4项研究，共522例受试者。其中345例有SOM，177例无SOM。研究之间存在异质性(I2=76%,P=0.006)，采用随机效应模型。腭帆张肌萎缩程度≥30%对SOM的影响具有统计学意义[OR=2.99(1.27,7.06)，P=0.01]。见图4[17-19,21]。
图4 腭帆张肌萎缩程度≥30%的森林图
排除“林浩然，等2020”后的敏感性分析表明：I2=8%,P=0.34;OR=1.91(1.24,2.93)，P<0.01。
2.6 咽鼓管受累的Meta分析
分析包括5项研究，共642例受试者。其中396例有SOM，246例无SOM。研究之间存在异质性(I2=68%,P=0.01)，采用随机效应模型。咽鼓管对SOM的影响具有统计学意义[OR=3.83(1.94,7.57)，P=0.000 1]。见图5[17-21]。
图5 咽鼓管受累的森林图
排除“林浩然，等2020”后的敏感性分析表明：I2=0%,P=0.92;OR=2.73(1.88,3.97)，P<0.01。
2.7 肿瘤分期的Meta分析
T1-T2：包括5项研究，共642例受试者。其中396例有SOM，246例无SOM。研究之间存在异质性(I2=84%,P<0.01)，采用随机效应模型。肿瘤分期(T1-T2)对SOM的影响具有统计学意义[OR=0.33(0.13,0.85)，P=0.02]。见图6[17-21]。排除“林浩然，等2020”和“张钦华，等2019”后的敏感性分析表明：I2=6%,P=0.34；
OR=0.68(0.44,1.04)，P=0.08。
图6 肿瘤分期(T1-T2)的森林图
T3-T4：包括5项研究，共642例受试者。其中396例有SOM，246例无SOM。研究之间存在异质性(I2=84%,P<0.01)，采用随机效应模型。肿瘤分期(T3-T4)对SOM的影响具有统计学意义[OR=3.07(1.18,7.97)，P=0.02]。见图7[17-19,21]。排除“林浩然，等2020”和“张钦华，等2019”后的敏感性分析表明：I2=6%,P=0.34;OR=1.47(0.96,2.25)，P=0.08。
图7 肿瘤分期(T3-T4)的森林图
2.8 放疗剂量≥70 Gy的Meta分析
分析包括4项研究，共522例受试者。其中345例有SOM，177例无SOM。研究之间的异质性可以忽略(I2=30%,P=0.23)，采用随机效应模型。放疗剂量≥70 Gy对SOM的影响有统计学意义[OR=2.85(1.74,4.65)，P<0.01]。见图8[17-19,21]。
图8 放疗剂量≥70 Gy的森林图
2.9 放疗时间的Meta分析
分析包括4项研究，共522名受试者。其中345例有SOM，177例无SOM。研究之间的异质性可以忽略(I2=0%,P=1.00)，采用随机效应模型。放疗时间对SOM的影响有统计学意义[MD=4.33(3.67,5.00)，P<0.01]。见图9[17-19,21]。
图9 放疗时间的森林图
2.10 是否使用IMRT的Meta分析
分析包括2项研究，共135名受试者。其中55例有SOM，80例无SOM。研究之间的异质性可以忽略(I2=0%,P=0.94)，采用随机效应模型。是否使用IMRT对SOM的影响无统计学意义[OR=0.87(0.37,2.09)，P=0.76]。见图10[22-23]。
图10 是否使用IMRT的森林图
放疗后SOM是最常见的副作用之一，其影响因素尚不清楚。在过去的几十年中，一些流行病学研究已经展开，以探讨NPC患者放疗后SOM的危险因素，但结果不完全一致。本研究在前人研究成果的基础上，采用循证医学方法系统评价放疗后SOM的影响因素，通过严格的纳入和排除标准筛选文献并进行质量评价，提高了研究结果的真实性和可靠性。本研究结果表明腭帆张肌萎缩程度≥30%、咽鼓管受累、肿瘤分期(T1-T2,T3-T4)、放疗剂量≥70 Gy、放疗时间可能是影响放疗后SOM形成的因素。
其中，本研究纳入了3篇文献分析年龄对放疗后SOM的影响[17-19]，结果表明，年龄不是放疗后SOM的危险因素。纳入了5篇文献分析性别对放疗后SOM的影响[17-21]，分析结果表明，性别不是放疗后SOM的影响因素。IMRT的分析仅包括2篇研究[22-23]。这两项研究都表明IMRT对预防放疗后SOM的作用不大。因此，是否使用IMRT不是危险因素，这与之前的临床观察不一致。IMRT一直被认为在保护周围正常组织结构的同时可以实现良好的靶区覆盖[24-25])。Wang等[9，12]的研究还认为IMRT治疗使中耳腔剂量显著减少，放疗后SOM发病率降低。由于IMRT的纳入文献太少，故IMRT对放疗后SOM的实际影响还需要更多的临床证据。
本研究结果显示，NPC患者放疗后SOM发生率的影响因素主要为3方面因素：
一是咽鼓管功能因素。多数学者认为，NPC放疗后SOM的发生是多因素影响的结果，但与咽鼓管功能相关[26]，且与腭帆张肌萎缩程度有一定相关性[27-28]。在本研究中，纳入了4篇文献来分析腭帆张肌萎缩程度≥30%与放疗后SOM之间的关系[17-19,21]，结果表明腭帆张肌萎缩程度≥30%的患者SOM的发生概率是其他患者的3倍。考虑到研究的异质性较高，我们进行了敏感性分析。排除“林浩然，等2020”后，异质性显著降低，“林浩然，等2020”被认为是异质性的来源。排除“林浩然，等2020”后显示腭帆张肌萎缩程度≥30%的患者发生SOM的概率是其他患者的1.91倍。Young[29]认为放疗后SOM的发展是鼻咽癌患者咽鼓管和炎症因子共同作用的结果。本研究共纳入5篇文章分析咽鼓管受累与放疗后SOM的关系[17-21]，结果表明咽鼓管受累的患者SOM的发病率约是未受累患者的3.8倍。考虑到这些研究的异质性较高，我们进行了敏感性分析。排除“林浩然，等2020”后，异质性显著降低，“林浩然，等2020”被认为是异质性的来源。排除“林浩然，等2020”后显示咽鼓管受累的患者SOM的发生率是未受累患者的2.73倍。
二是肿瘤发展因素。唐安洲等[30]的研究显示，SOM的发生率随着NPC肿瘤T1-T4期依次增高，且与肿瘤发生部位相关。Hsin等[23]也发现NPC患者T分期和放疗后SOM之间存在显著关系。在本研究中，纳入了5篇文章来分析肿瘤分期与放疗后SOM之间的关系[17-21]，结果表明T3-T4患者的放疗后SOM发生率约是T1-T2患者的3倍。同时，研究还表明，与T3-T4期相比，T1-T2期患者是保护性因素，不易发生放疗后SOM。考虑到这些研究的异质性较高，进行了敏感性分析。排除“林浩然，等2020” 和”张钦华，等2019”后，异质性显著降低。但是，无论是T1-T2 还是T3-T4，敏感性分析后P值均从0.02变为0.08。这表明肿瘤分期的统计结果并不稳定，其对放疗后SOM的影响需要更多的研究支持。
三是放射治疗因素。放疗射线可以直接对中耳腔、咽鼓管、腭帆张肌等重要结构产生损伤，有研究表明放射性副损伤是NPC放疗后SOM最直接、最根本的原因[31-32]。本研究共纳入4篇文章分析放疗剂量≥70 Gy与放疗时间对SOM的影响[17-19,21]，结果表明，患者的放疗剂量≥70 Gy患者SOM发生率是<70 Gy患者的2.85倍。放疗后有SOM的患者的平均放疗时间比无SOM的患者长约4个月。这些研究的异质性均不明显。
本研究共纳入7篇文献，均采用随机效应模型进行分析。I2>50%时对结果进行敏感性分析。除肿瘤分期外，其余结果稳定。然而，本研究也有一些局限性：①纳入的研究较少；
②更多的中文文献被纳入研究，可能容易导致语言偏倚；
③一些参考文献的异质性较高；
④仅纳入已发表的文献，可能存在发表偏倚。
腭帆张肌萎缩程度≥30%、咽鼓管受累、肿瘤分期、放疗时间和放疗剂量≥70 Gy可能是放疗后SOM的影响因素。早期发现肿瘤，寻找更好的放射治疗技术，缩小放射治疗的范围和持续时间，减少放射剂量的使用，可以更好地预防SOM的形成。
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