高 洁， 彭月享， 赵珊珊， 罗 篪， 高卫元
1. 武汉市武昌医院超声科， 湖北 武汉 430063；
2. 武汉市第三医院/武汉大学附属同仁医院超声科， 湖北 武汉 430074
自20世纪90年代以来，甲状腺癌(thyroid cancer，TC)的流行病学格局发生了很大变化，成年人的甲状腺癌发病率显著增加[1]。目前，甲状腺癌已成为全球第五大最常见的20～84岁成年女性癌症和第三大最常见的50岁以下女性癌症[2]。部分原因可能是超声、正电子发射计算机断层扫描等影像设备的使用越来越多，因为大多数新发甲状腺癌的直径小于1 cm[3]。超声检查对于诊断甲状腺小病变至关重要，超声可疑特征，如低回声、微钙化、血管过多、边界不规则等，在诊断恶性结节时非常敏感。但是，由于许多良性甲状腺结节可呈现一种或多种上述恶性特征，因此超声检查缺乏特异性。超声弹性成像(UE)是一种新型超声方法，可通过测定组织弹性来准确预测恶性肿瘤。目前，UE已经广泛应用于TC的诊断中。另外，随着TC分子生物学研究的深入，许多基因或蛋白已经引入TC的临床检查中。S100钙结合蛋白A4(Mts1/S100A4)是一种由101个氨基酸组成的多肽，属于S100蛋白家族。S100蛋白是一种低分子量(10～12 kDa)的钙离子结合蛋白[4,5]。Mts1已被证明与肿瘤的进展和转移有关[6]，通过激活和整合细胞内和细胞外途径来诱导肿瘤转移[6]。在TC中，Mts1与预后不良、侵袭和转移有关[7,8]。TC的淋巴结转移严重影响患者的预后，由于Mts1是影响TC转移的蛋白，为了提高TC早期诊断及淋巴结转移诊断的准确性，本研究考察了UE联合Mts1在TC诊断及淋巴结转移诊断中的价值。
1.1 一般资料
收集2020年4月至2021年12月期间在武汉市武昌医院接受UE检查的208例甲状腺病变患者。纳入标准：患者均有明确的病理诊断；
患者均接受UE检查；
临床资料完整。排除标准：既往有甲状腺手术史；
伴有血液系统疾病、全身感染性疾病、肝肾功能异常等严重疾病；
近期有免疫或激素类药物服用史。其中，107例患者(107个病灶)确诊为TC，纳入TC组，包括男性32例、女性75例；
年龄22～82岁，平均年龄(49.15±14.09)岁。101例患者(101个病灶)确诊为甲状腺良性结节，纳入良性组，包括男性31例、女性70例；
年龄22～79岁，平均年龄(48.54±13.56)岁。两组性别、年龄具有可比性(P>0.05)。本项研究已获得医院伦理委员会批准且患者知情同意。
1.2 UE检查
使用日立二郎神全数字化彩色超声波诊断仪HI VISION Avius，配备有弹性成像技术软件，线阵探头频率为6～10 MHz。患者取仰卧位，完全显露患者取仰卧位，充分暴露颈部，首先常规检查结节部位、大小、边界、内部回声、血流等情况，然后选择弹性超声成像模式，选取感兴趣区，感兴趣区以病变区域面积2～3倍为宜。用探头在病灶处进行微小振动，以压力指数为3～4，同时观察弹性图像，弹性图像稳定后，启动应变率比值(SR)测定按钮，分别勾画病灶区及周围正常腺体区，计算两者应变率比值，即SR。
1.3 血清Mts1检查
术前抽取患者空腹静脉血5 mL，室温静置2 h，4 ℃ 1000×g离心20 min，取血清。使用人Mts1酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(江苏江莱生物技术有限公司，货号：JL30479)检测血清Mts1。按照制造商的方案，首先配置标准品梯度工作液、生物素化抗体工作液、酶结合物工作液和1×洗涤液。分别将样品或不同浓度标准品按照100 μL/孔加入相应孔中，空白孔加入100 μL通用稀释液。盖上封板膜后37 ℃温育1 h。取出酶标板，弃去液体，每孔加入生物素化抗体工作液100 μL，盖上封板膜后37 ℃温育1 h。弃去液体，每孔加入300 μL 1×洗涤液，静置1 min，甩去洗涤液，吸水纸上拍干，如此重复洗板3次。每孔加入酶结合物工作液100 μL，盖上封板膜后37 ℃温育30 min。洗板5次。每孔加入底物(TMB)90 μL，盖上封板膜，37 ℃避光温育15 min。取出酶标板，每孔直接加入终止液50 μL，立即在450 nm波长处测定各孔的光密度(OD)值。
1.4 统计分析
使用SPSS 21.0和GraphPad Prism 8.0软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验连续变量的正态分布。连续变量比较采用Mann-WhitneyU检验。分类变量比较采用卡方检验。通过受试者操作特征(ROC)曲线分析评价诊断效能。采用Spearman相关分析评价SR与Mts1的相关性。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2.1 良性组和TC组的SR和血清Mts1比较
表1显示，与良性组比较，TC组的SR和血清Mts1均升高(P<0.001)。相关性分析显示(图1)，SR和血清Mts1水平呈正相关(r=0.463，P<0.001)。
图1 SR和血清Mts1的散点图
表1 良性组和TC组的SR和血清Mts1检测结果
2.2 SR和血清Mts1诊断TC的价值分析
由ROC曲线分析可知，血清Mts1诊断TC的曲线下面积(AUC)和特异性均高于SR，二者敏感性相同；
SR和血清Mts1联合诊断TC的AUC、敏感性和特异性均高于单独诊断。详见表2。
表2 SR和血清Mts1诊断TC的ROC曲线分析结果
2.3 未转移组与转移组的SR和血清Mts1比较
107例TC患者中64例未发生淋巴结转移，43例发生淋巴结转移。如表3所示，与未转移组比较，转移组的SR和血清Mts1均升高(P<0.01)。
表3 未转移组和转移组的SR和血清Mts1检测结果
2.4 SR和血清Mts1诊断淋巴结转移的价值分析
由ROC曲线分析可知，血清Mts1诊断淋巴结转移的AUC、敏感性和特异性均高于SR；
SR和血清Mts1联合诊断淋巴结转移的AUC和特异性均高于单独诊断，但敏感性低于血清Mts1。详见表4。
表4 SR和血清Mts1诊断淋巴结转移的ROC曲线分析结果
UE是近年来迅速发展起来的一项新兴技术，可以直观反映病灶硬度和是否有侵入周围组织。病灶硬度与肿瘤性质密切相关，例如，TC主要由纤维血管间质和钙化组织形成，硬度高于临近的正常甲状腺组织[9]。SR是病灶与周围正常组织应变率比值，可直观反映组织硬度，从而鉴别甲状腺结节性质[10]。本研究表明，与甲状腺良性结节比较，TC的SR显著升高。以>5.538为截断值，SR诊断TC的AUC为0.762，敏感性为66.67%，特异性为85.53%，具有一定的诊断价值。徐林霞等[11]报道，SR诊断分化型甲状腺癌(DTC)的AUC为0.800，敏感性为62.26%，特异性为86.79%。陈沛芬等[12]报道，SR诊断乳头状甲状腺癌(PTC)的AUC为0.784，敏感性为82.96%，特异性为61.36%。本文结果与其他文献报道基本一致，进一步证实了SR诊断TC的价值。但本文与其他文献的截断值有所差异，其原因可能与不同医师评判的差异有关。
对预后不良的分子生物学指标的检测有助于TC的及时治疗，从而降低复发率和死亡率，此外，还可能减少过度治疗。据报道，即使在大小不到1 cm的甲状腺微小乳头状癌中也检测到Mts1的表达，提示Mts1在TC中起结构性作用，可作为TC早期检测的标志物[13]。本研究显示，与甲状腺良性结节患者比较，TC患者的血清Mts1水平显著升高，该结果与现有文献报道一致。Cheon等[14]分析了Mts1在55例TC患者中的表达，分析显示，Mts1的高表达与TC患者的发病年龄、甲状腺外侵犯、淋巴结转移显著相关。Mts1高表达患者年龄较小，甲状腺外侵犯、淋巴结转移比例更多，提示，Mts1在TC患者中的过度表达导致了更多的侵袭性病理特征[14]。本研究还表明，以>3.398 μg/mL为截断值，血清Mts1诊断TC的ROC、敏感性和特异性分别为0.840、66.67%和94.74%。单独诊断时，血清Mts1诊断TC的AUC和特异性均高于SR。并且，SR和血清Mts1联合诊断TC的AUC、敏感性和特异性均高于单独诊断。这些结果说明血清Mts1可能是TC早期诊断的一项潜在生物标志物。
目前，有学者发现，较高的SR可预测TC细胞向周围组织的浸润情况，而被膜或被膜外侵犯是TC颈部淋巴结转移的危险因素[15]。因此，SR可以评估TC淋巴结转移情况[15]。本研究发现，淋巴结转移患者的SR明显高于未转移患者。然而，以>7.462为截断值，SR诊断淋巴结转移的价值并不高，AUC值仅为0.675。其原因可能是颈部淋巴结常位于颈血管旁，因此SR可能容易受到搏动的影响，从而造成误诊或漏诊[16]。因此，仍需要开发新的TC淋巴结诊断方法。
据报道，与原发肿瘤相比，转移性肿瘤中存在显著更高的Mts1转录本，提示Mts1的过表达与甲状腺肿瘤的侵袭转移有关[17]。多因素分析显示，Mts1的表达是淋巴结转移的独立预测因素[18]。本研究发现，淋巴结转移患者的血清Mts1明显高于未转移患者。单独诊断时，血清Mts1诊断淋巴结转移的AUC、敏感性和特异性均高于SR。提示Mts1的升高参与了TC细胞的恶性行为。Mts1在肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成中发挥重要作用。其他文献报道，下调Mts1的表达可减少TC细胞的侵袭、转移和血管生成，而过表达Mts1可增加TC细胞的侵袭、转移和血管生成，下调Mts1可能通过调节基质金属蛋白酶-9和血管内皮生长因子的表达来抑制血管生成、增殖和侵袭[19]。此外，本研究还表明，SR和血清Mts1联合诊断淋巴结转移的AUC和特异性均高于单独诊断，因此，这两种参数的联合检测可有效提高淋巴结转移的诊断准确性。本研究相关性分析显示，SR与血清Mts1显著正相关，其原因可能是Mts1的高表达通过调节基质金属蛋白酶-9和血管内皮生长因子的表达促进了血管生成和侵袭[19]，从而导致肿瘤的快速生长及硬度增加，SR随之增加。
综上所述，SR联合血清Mts1的方案在诊断TC及淋巴结转移中具有较高的价值，可能有助于TC患者的早期诊断及淋巴结转移的预测。
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