孟玲玲，卢吉锋，张富汉
(1.中牟县人民医院，河南 中牟 451450；
2.河南省中西医结合医院，河南 郑州450004)
失眠主要表现入睡困难(入睡时间>30 min)、睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2次)、早醒、睡眠质量下降及总睡眠时间减少(通常<6 h)。失眠可造成注意力不集中、记忆力减退、判断力和日常工作能力下降，严重者合并焦虑、抑郁和强迫症，同时也是心脑血管疾病的独立危险因素。失眠既可伴发躯体和精神疾病，亦可单独存在。基于长期服用西药会有药物依赖、停药反跳及某些不易耐受的副作用，探讨更为有效、更少不良反应的治疗方法甚为必要。中医药防治失眠历史悠久、方法众多(药物、针刺、按摩、足浴等)、疗效独特，且副作用少。王守富主任中医师为第七批全国老中医药专家学术经验继承指导老师和河南省名中医，从事心血管疾病临床诊治三十余年，学验俱丰，擅长治疗失眠。现将王师从“阳不入阴”论治失眠的思路与具体治法(方药)探析如下。
失眠是指睡眠启动和睡眠维持障碍，致使睡眠质量不能满足个体需要的一种状况，表现为入睡困难，或早醒，醒后难以再次入睡，或不能熟睡，或频频被噩梦惊醒等多种形式。尽管目前有关失眠的发病机制和假说较多，但比较广为接受的主要有过度觉醒假说和3P假说，尤其是前者。过度觉醒假说认为失眠是一种过度觉醒障碍，患者皮质和皮质下某些脑区如海马、杏仁核、扣带回、岛叶、顶叶、额叶存在结构、功能和代谢异常，不仅是夜间睡眠的缺失，而且个体24 h处于高觉醒状态。现代神经生物学研究发现，失眠患者在夜晚和白天均存在自主神经系统、神经内分泌、神经免疫等多个层面的过度觉醒[1]。《灵枢·邪客篇》云：“今厥气客于五脏六腑则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴。行于阳则阳气盛，阳气盛则阳陷；
不得入于阴，阴虚，故目不暝”[2]567。明确提出了不暝(不寐)的病机为阳不入阴。《灵枢·大惑论》谓：“夫卫气者，昼日常行于阳，夜行于阴，故阳气尽则卧，阴气尽则寤”[2]689。《类经·十八卷》亦言：“卫气昼行于阳，夜行于阴，行阳则寤，行阴则寐，此其常也。若病而失常，则或留于阴，或留于阳，留则阴阳有所偏胜，有偏胜，则有偏虚而寐寤而失常矣”[3]。明代医家张景岳也进一步论释了阳不入阴而致寐寤失常。可见阳不入阴为失眠的重要病机。阳不入阴则阳盛，与西医学的过度觉醒假说相似。
阳不入阴是失眠的重要病机，治宜引阳入阴，交通阴阳。然阳不入阴之由多样，概言之则有痰阻、血瘀、气滞、火扰、血虚、阴亏、气怯等，故又当分而治之方能效如桴鼓。
2.1 化痰祛湿、引阳入阴
《灵枢·邪客篇》云：“今厥气客于五脏六腑，则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴……以通其道，而去其邪；
饮以半夏汤一剂，阴阳已通，其卧立至”[2]569。半夏汤中半夏燥湿祛痰、消痞散结，可见痰邪内阻、阳不入阴为其重要病机之一。王师从痰论治常用温胆汤。温胆汤出自《三因极一病证方论》，由半夏、枳实、竹茹、陈皮、茯苓、甘草片组成，理气化痰、和胃利胆，治大病后，虚烦不得眠[4]。痰湿内阻证候要点：心烦不眠，胸闷脘痞，泛恶嗳气，夜多异梦，舌苔白腻，脉弦滑。加减：若心热烦甚者，加黄连、栀子、郁金以清热除烦；
不寐重者，加琥珀粉、生龙齿或珍珠母重镇安神；
伴有眩晕者，加钩藤、天麻平肝息风。另外，病程日久，虚实并见，既有痰湿内阻，又有气血两虚，王师则用十味温胆汤(出自《世医得效方》[5]，由半夏、枳实、陈皮、白茯苓、酸枣仁、大远志、北五味子、熟地黄、党参、粉甘草组成)，化痰宁心、益气养血，每获良效。西医学认为，去甲肾上腺素(NE)与5-羟色胺(5-HT)是参与睡眠-觉醒机制的经典神经递质，而5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)是脑内5-HT的主要代谢途径。脑内5-HT有增加睡眠的作用。现代药理学研究[6]显示，温胆汤可以降低大鼠下丘脑内NE含量，升高下丘脑内5-HT、5-HTAA含量。因而推测温胆汤改善失眠大鼠睡眠的机制与其影响大鼠下丘脑内单胺类神经递质含量有关。《药品化义》云：“远志，味辛重大雄，入心开窍，宣散之药。凡痰涎伏心，壅塞心窍，致心气实热，为昏聩神呆……为睡卧不宁……暂以此豁痰利窍，使心气开通，则神魂自宁也。”[7]远志具安神之功而治失眠多梦。文莉等[8]研究远志醋酸乙酯提取成分对小鼠中枢神经系统的抑制作用，开展了小鼠外观行为、睡眠状况及爬梯实验，发现给予不同剂量远志醋酸乙酯提取成分后，小鼠入睡率和入睡时间均有增加，爬梯数和站立数减少，说明远志醋酸乙酯提取成分具有抑制中枢神经兴奋和镇静催眠的作用。
2.2 活血化瘀、引阳入阴
《医林改错·血府逐瘀汤所治症目》云：“夜不能睡，用养血安神药治之不效者，此方如神”[9]。首倡从瘀论治不眠，并制血府逐瘀汤方。营(阴)行脉中，卫(阳)行脉外，阴阳相贯，如环无端。阳入于阴则寐，阳出于阴则寤。血行瘀滞，阴阳不交，阳不入阴而不眠。王师从瘀论治失眠也常选用血府逐瘀汤。血瘀内阻证候要点：难于入睡，心烦，或伴局部肢体疼痛，唇暗，舌质暗或有瘀斑，脉涩等。加减：不眠严重者，加炒枣仁、夜交藤养血安神；
瘀久化热，心烦明显者，加牡丹皮、栀子清热除烦；
伴大便溏泄者，易生地黄、桃仁为丹参，再加山药、炒白术以健脾祛湿。彭雪峰等[10]采用网络药理学和分子对接的方法探讨血府逐瘀汤治疗失眠障碍作用机制，结果显示，总共得到血府逐瘀汤有效成分107种，对应靶点188个，与失眠障碍交集靶点70个，核心成分13种，核心靶点11个。通过GO富集分析和KEGG通路富集分析，在细胞对激素刺激的反应、肾上腺素受体活性、突触前膜和神经活性配体-受体相互作用、多巴胺能突触、胆碱能突触等方面，分子对接结果表明，绝大多数核心靶点与核心成分能形成稳定结合，说明血府逐瘀汤治疗失眠是有物质基础的。
2.3 疏肝理气、引阳入阴
中医学认为，肝主疏泄，疏通、畅达全身气机，帅血行血。若肝气郁滞则气行不畅，阳不入阴而不寐。肝气郁滞证候要点：不寐心烦，情绪抑郁不畅，胸闷胁胀，嗳气泛恶，或乳房胀痛，舌淡苔薄白，脉弦。王师常选用柴胡疏肝散或逍遥散治疗，若单纯肝气郁滞者用柴胡疏肝散治疗。然临床常见肝郁兼脾虚者，王师常用逍遥散治疗。加减：若肝郁重者，常加合欢皮、郁金、佛手；
脾虚显者，多加生山药、生薏苡仁；
不寐重者，加炒枣仁、首乌藤、生龙齿等。王韵桥等[11]研究了逍遥散对肝郁证失眠大鼠的行为学及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响，结果显示逍遥散高剂量组、西药组与模型组相比，移动距离、跨越的方格数及活动次数增多；
通过运用Western blot、Real-Time PCR法对大鼠海马中的 PI3K、Akt和mTOR蛋白表达进行测定，发现PI3K、Akt、mTOR蛋白表达显著上升。推测逍遥散可能是通过上调郁证失眠模型大鼠的PI3K、Akt、mTOR蛋白表达从而激活该信号通路，达到保护神经元、抗抑郁，并最终治疗肝郁证失眠的目的。四逆散为疏肝行气经典名方，后世的逍遥散、柴胡疏肝散、血府逐瘀汤等皆在此方基础上加减而来，用于治疗失眠。刘珊珊等[12]研究发现，四逆散水煎液可延长失眠大鼠的总睡眠时间，使慢波睡眠Ⅱ期接近正常，并使觉醒时间明显减少，提示四逆散具有较好的改善睡眠作用。张蓉等[13]研究显示，四逆散具有调节脑部海马及纹状体区谷氨酸和γ-氨基丁酸受体蛋白的作用，其对 N-甲基-D-天门冬氨酸受体1上调作用最好，并可调节升高γ-氨基丁酸α1受体表达水平，使之下降至趋于正常，可能通过此途径或环节改善睡眠。
2.4 清肝泻火、引阳入阴
素体阳盛，心肝火旺，或肝郁化火，扰动气血，阳不入阴而致不寐。王师常用黄连阿胶汤合栀子豉汤或龙胆泻肝汤加减治疗。《伤寒论·辨少阴病脉证并治》云：“少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之”[14]185。《伤寒论·辨太阳病脉证并治》云：“发汗吐下后，虚烦不得眠，若剧者，必反复颠倒，心中懊侬，栀子豉汤主之”[14]59。心肝火旺证候要点：不寐多梦，甚至彻夜不寐，急躁易怒，伴头晕头胀，面赤耳鸣，口干口苦，便秘溲赤，舌红苔黄，脉弦而数。心火偏盛者选用黄连阿胶汤合栀子豉汤加减，肝火偏盛者选用龙胆泻肝汤加减。加减：心烦不寐重者，加珍珠母、磁石；
兼肝郁者，加郁金、香附、佛手。中成药常常选用牛黄清心丸，本方出自《太平惠民和剂局方》，由白芍、麦冬、黄芩、当归、防风、白茯苓、羚羊角末、麝香、龙脑、牛黄、犀角末等29味药组成[15]，用于治疗心肝火旺所致心烦不寐。茅菲[16]分析了黄连阿胶汤加减对围绝经期失眠患者睡眠质量及性激素水平的影响，结果表明，治疗组患者临床总有效率为95.56%，显著高于对照组患者的82.22%。治疗后，治疗组患者主观睡眠质量、客观睡眠质量、血清性激素水平改善显著优于对照组，说明黄连阿胶汤可提高围绝经期失眠患者的睡眠质量，其作用机制与调节性激素水平有关。张红艳等[17]研究了黄连阿胶汤对脑卒中后失眠大鼠的影响，结果表明，与模型组比较，联合组(黄连阿胶汤联合艾司唑仑)慢波睡眠一期(SWS1)、慢波睡眠二期(SWS2)、快动眼睡眠期(REMS)、总睡眠时间(TST)显著延长，谷氨酸脱羧酶、5-HT、5-HIAA水平显著升高,谷氨酰胺合成酶、NA、多巴胺水平显著降低。推测黄连阿胶汤加减可明显延长脑卒中后失眠大鼠SWS1、SWS2、REMS、TST,其机制可能与调节脑干和下丘脑谷氨酸脱羧酶、谷氨酰胺合成酶蛋白表达，改善血浆和下丘脑中5-HT、NA、5-HIAA、多巴胺水平有关。张华等[18]观察了龙胆泻肝汤加减联合劳拉西泮对肝郁化火型失眠症患者匹兹堡睡眠指数(PSQI)各因子评分、单胺类神经递质和血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响。结果显示：观察组改善失眠总有效率为95.71%，显著高于对照组的77.14%；
治疗后两组5-HT、5-HIAA、γ-氨基丁酸水平显著高于治疗前,而治疗后两组NE、多巴胺(DA)及TNF-α水平与治疗前比较显著下降，并且观察组各指标变化情况显著优于对照组。提示龙胆泻肝汤可有效改善肝郁化火型失眠症患者睡眠质量,其改善睡眠作用可能通过调节单胺类神经递质和血清TNF-α水平而达到的。
2.5 补益心脾、引阳入阴
《灵枢·营卫生会篇》云：“老人之不夜瞑者，何气使然……老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不暝”[2]209。戴思恭《证治要诀》云：“不寐有二种。有病后虚弱，及年高人阳衰不寐。”思虑过度，劳伤心脾，或年高体衰，气血两亏，阴阳失交，阳不入阴而致不寐。心脾(气血)两虚证候要点：不易入睡，多梦易醒，心悸健忘，神疲食少，常伴面色少华，头晕目眩，四肢倦怠，腹胀便溏，舌淡苔薄，脉细或弱。常用归脾汤或养心汤[19](出自《校注妇人良方大全》)加减治疗。加减：不寐重者，可加五味子、夜交藤、合欢皮；
心悸显者，可加生龙齿、琥珀末等。另外，对于气血亏甚，多用大补元煎，正如《景岳全书·不寐》所谓：“若营卫俱伤，血气大坏，神魂无主而昼夜不寐者，必用大补元煎加减治之”[20]。大补元煎由人参、熟地黄、山药、杜仲、当归、山茱萸、枸杞子、甘草片8味药组成。乔传玖等[21]研究归脾汤加减对心脾两虚型失眠症患者睡眠质量及血清5-HT、DA水平的影响。结果显示：治疗组患者在TST、S1～S4期时长等方面优于对照组；
治疗组患者血清5-HT水平升高,DA水平与PSQI评分降低亦显著优于对照组。提示归脾汤加减可改善睡眠,延长睡眠时间,其机制可能与调节患者血清5-HT、DA水平有关。现代药理学研究[22]显示，归脾汤煎剂有明显的协同戊巴比妥钠的作用，可延长小鼠睡眠时间，高剂量组能明显抑制小鼠自发活动。人参为归脾汤、大补元煎等安神方剂之主药，具有大补元气、安神益智功效。冉思邈等[23]通过网络药理学分析得出结论，人参共有22个活性成分符合筛选条件,人参中的人参二醇、人参皂苷等主要活性成分能够干预失眠。
2.6 滋阴降火、引阳入阴
《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》云：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”[24]。《景岳全书·不寐》云：“凡思虑劳倦，惊恐犹疑，及别无所累而常多不寐者，总属其阴精血之不足，阴阳不交而神有不安其室耳”。阴虚火旺证因素体阴虚或年老体衰，阴精亏虚，阴不制阳则阴虚火旺，阳不入阴而不寐。王师常常选用天王补心丹或酸枣仁汤加减治疗。加减：不寐重者，可加龙齿、磁石、夜交藤等。刘珊等[25]观察天王补心丹对失眠模型大鼠行为学及TLR4 通路的影响，发现天王补心丹可明显减少失眠模型大鼠中央格停留时间、修饰次数，延长睡眠时间，缩短睡眠潜伏期；
同时外周血核因子κB、TRIF、TNF-α、白细胞介素(IL)-1，以及中缝背核Toll样受体4、髓样分化因子88水平均降低，提示天王补心丹改善睡眠之机制可能与通过 TLR4 通路调节机体免疫有关。机体的氧化应激水平与神经系统疾病如睡眠障碍、帕金森病、阿尔茨海默病等密切相关。谢光璟等[26]研究了天王补心丹加减对氯苯丙氨酸所致失眠大鼠硫氧还蛋白(Trx)系统抗氧化损伤的作用机制，天王补心丹中、高剂量能够明显改善大鼠昼夜节律紊乱，减少活动时间，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛水平，提高Trx2蛋白表达，降低TrxR2蛋白表达，推测天王补心丹对失眠模型大鼠的改善作用与调控Trx抗氧化系统中Trx2和TrxR2的蛋白表达有关。酸枣仁汤具有明显的镇静催眠作用。李玉娟等[27]研究表明，酸枣仁汤能显著减少小鼠自主运动次数，增加阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠指数，延伸阈上剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间等。王慧等[28]探讨了酸枣仁汤对氯苯丙氨酸所致失眠大鼠中脑中缝背核 Bcl-2及脑源性神经营养因子信使脱氧核糖核酸(BDNF mRNA)表达的影响，结果发现，氯苯丙氨酸所致失眠能导致中脑中缝背核Bcl-2及BDNF mRNA 表达增强，酸枣仁汤能调节两者的表达量，从而发挥改善睡眠的作用。
2.7 益气镇惊、引阳入阴
《医学心悟·不得卧》云：“有惊恐不安卧者，其人梦中惊跳怵惕是也”[29]。《杂病源流犀烛·不寐多寐源流》云：“有肝虚而邪气袭之者，必致魂不守舍，故卧则不寐”[30]。心虚胆怯，阴阳失交，阳不入阴而不寐。心虚胆怯证候要点：不寐易惊，胆怯心悸，伴气短自汗，倦怠乏力，舌淡，脉弦细。王师常用安神定志丸加减治疗。加减：气虚重者，加黄芪、刺五加；
不寐重者，加酸枣仁、琥珀末。若心胆气虚兼阴血不足者，常用珍珠丸(《普济本事方》)，药由珍珠母、当归、熟地黄、人参、酸枣仁、柏子仁、犀角、茯神、沉香、龙齿组成[31]。典迎彬[32]采用郑玉玲教授之镇静安神汤(生龙骨、生龙齿、紫石英、珍珠母、琥珀、炒酸枣仁、夜交藤、灯心草)治疗肿瘤相关性失眠的临床疗效进行了观察，结果显示，该方可明显改善肿瘤相关性失眠。珍珠母富含钙、铁、钠、钾等微量元素，这些微量元素可抑制神经和骨骼肌兴奋，作用于睡眠期，主要影响快动眼睡眠期；
另外，珍珠母有效组分能使5-HT浓度增加，这可能与脑内5-HT合成酶抑制剂氯苯丙氨酸相关，最终达到镇静催眠的作用[33]。
失眠是临床常见的睡眠障碍，长期失眠是导致心脑血管、内分泌、免疫疾病和精神障碍的独立危险因素。运用传统中医药治疗失眠疗效持久、毒副作用小，广为患者所接受。笔者就王守富主任中医师治疗失眠的学术经验进行了探析和总结，其病机遵从《黄帝内经》“阳不入阴”学说，究其“阳不入阴”则各有因机，或因于痰阻，或由乎血瘀，或起于气滞，或发乎火扰，或责之血虚，或困于阴亏，或求之气怯等。故又当分而治之，如化痰祛湿、活血化瘀、疏肝理气、清肝泻火、补益心脾、滋阴降火、益气镇惊、引阳入阴，常收桴鼓之效。
