张彦康，张婷，李雨，马欣然，徐凌燕
华东师范大学 生命科学学院/上海市调控生物学重点实验室，上海 200241
近50年来，肥胖人数在全球持续上涨，肥胖问题已成为全球主要的公共健康问题。与此同时，我国的肥胖问题也愈发严峻。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》，我国已有超过一半的成年人处于超重或肥胖状态，6～17岁的青少年超重肥胖率也已接近20%，城乡各年龄组居民超重肥胖率均继续呈上升趋势。
肥胖不只是简单的身材管理问题，更重要的是，肥胖不仅会导致生活质量下降，还会带来严重的健康风险。超重和肥胖与多种代谢性疾病(如Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝)、心血管疾病(如高血压、心肌梗死、中风)以及某些癌症(如肝癌、结肠癌、乳腺癌等)相关联[1]，而且已有研究报道，肥胖与不良的新冠肺炎预后相关[2]。因此，肥胖给个人健康、公共医疗体系及社会经济都带来沉重负担。鉴于我国目前超重肥胖上升速度较快、流行水平较高、全人群均受影响的形势，防控肥胖仍面临着巨大挑战。
然而现有的肥胖治疗手段仍然有限，且都伴随着健康风险。减肥手术和减肥药通过降低食欲、减少身体对脂质的吸收等手段帮助人们摆脱肥胖烦恼的同时，也在人们身体里埋下了危险隐患，如血压升高、心率加快、厌食、失眠、肝功能异常、抑郁、腹泻等危害严重的副作用。尽管从饮食、节律等方面改变自己的生活方式被认为是预防肥胖发生最安全有效的方式，但效果有限且难以坚持。因此，深入了解肥胖的发生机制及治疗策略，有助于为人类治疗肥胖提供新思路。
世界卫生组织(WHO)将肥胖定义为可能危害健康的脂肪过度堆积，而导致肥胖的主要原因是机体能量摄入与能量消耗的不平衡[3]。根据全球肥胖人数的统计数据，超重和肥胖比例在中年人群中较高，在青少年和老年人群中则较低。这是由于：青少年时期身体处于生长发育阶段，所摄入的能量大部分用于骨骼生长、身体发育等；
过了青少年时期，身体生长发育所消耗的能量较少，肥胖的发生风险随之升高；
到了老年时期，由于脂肪的萎缩和退化、干细胞不足等原因，体重反而呈下降趋势。然而，我国目前青少年群体的肥胖率也在逐步上升，这可能是由于现代社会高脂高糖饮食及运动缺乏引起的青少年群体营养摄入过剩和消耗降低，导致肥胖。
判断肥胖的主要标准是身体质量指数(BMI)，即体重除以身高的平方。以世界卫生组织定义的国际标准来看，BMI范围在25.0～29.9 kg/m2为超重，BMI≥30.0 kg/m2则为肥胖。然而，不同人种间的体脂水平和体脂分布存在差异，在同一体重水平上，中国人的体脂百分比、心血管疾病等的患病比例以及死亡率都可能比白人更高。因此，我国的标准是BMI范围在24.0～27.9 kg/m2为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。尽管BMI已被作为衡量总体肥胖的指标，但仍具有一定的局限性，例如无法判断身体不同脂肪，如皮下脂肪、内脏脂肪或在其他器官上堆积的异位脂肪等在体内的分布情况，而这些信息需要利用核磁共振等成像技术进一步检测[4]。不同的脂肪分布会导致不同的肥胖类型，比如我们常说的“苹果型”肥胖和“梨型”肥胖。“苹果型”肥胖又称为中心性肥胖，其主要特征是高腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)，脂肪以内脏脂肪堆积为主，较多堆积在腹腔、肚子附近，比如常见的啤酒肚；
而“梨型”肥胖的特征是低腰臀比[5]，脂肪以皮下脂肪堆积为主，主要堆积在腿部及臀部。虽然肥胖整体增加了健康风险，但不同类型的肥胖对健康危害的大小也不尽相同。在美国人群的一些研究表明，心血管疾病与内脏肥胖正相关，但与皮下脂肪含量无关[6-7]。因此，脂肪堆积在皮下会比在腹腔引起的健康风险更小。除了关注BMI外，身体脂肪分布情况也值得关注。目前，成像技术由于其复杂性，难以广泛应用，所以衡量是否中心性肥胖的主要指标是腰围。我国通常认为男性腰围大于90 cm或女性腰围大于85 cm为中心性肥胖。
超重和肥胖往往与代谢性疾病相联系，通过引起机体代谢紊乱，提高Ⅱ型糖尿病、肝脏脂肪变性等代谢性疾病的发生风险。肥胖可能引起脂肪组织的慢性炎症，促进炎症相关因子的分泌如TNFα、IL6等，炎症因子通过破坏胰岛素受体和胰岛素受体底物(如IRS-1)的磷酸化来诱导机体胰岛素抵抗[8]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)也是一类常见的与肥胖相关的代谢疾病，据估计在肥胖人群中NAFLD患病率高达90%，这充分说明NAFLD与肥胖有很强的相关性[9]。肥胖引起的胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的发生，会导致NAFLD恶化，从而引起更为严重的非酒精性脂肪肝炎(NASH)和肝癌(HCC)[10-11]。另外，心血管疾病是肥胖事件的重要结局。一项对2015年全球肥胖相关死亡事件的统计发现，超过2/3与高BMI相关的病例死亡原因是心血管疾病[12]。肥胖人群心血管疾病，包括冠状动脉疾病、心力衰竭等患病风险也相对更高。一些研究表明，过度肥胖在冠状动脉疾病的临床表现出现前就加速了动脉粥样硬化的进展[13]。此外，有研究观察到肥胖人群有较高的循环血容量，增加了每搏输出量和心输出量，从而给心脏增加额外的负担，最终导致心室肥大，诱发心力衰竭[14]。所以控制肥胖的发生发展，也就能以“治本”的方式控制住代谢性疾病。
2.1 遗传因素
肥胖的发生由很多因素造成，其中遗传因素占有重要比例(图1)。在一个特定的区域，如同一个国家、一个城市、一个社区，甚至一个家庭中的人们，尽管可能民族相同，饮食习惯、生活作息等相似，但他们仍然可能具有很大的体重差异，说明遗传因素在肥胖中起重要作用。在小鼠中，研究人员已证实遗传因素是引起肥胖的重要原因。美国科学家Douglas Coleman和Jeffery Friedman发现，瘦素或瘦素受体基因缺陷的小鼠体重是其他正常小鼠的两到三倍左右，且伴有严重的糖尿病及脂肪肝[15]。在人类中，研究人员也已发现父母都肥胖或家族有肥胖史会提升后代肥胖的概率[16]。此外，一些基因缺陷也会引起肥胖，如普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)，由15号染色体的基因缺陷导致，患儿一般在2岁左右开始无节制饮食，最终导致严重肥胖[17]。近年来一些关于BMI的全基因组关联分析(GWAS) 研究，通过对大量人类样本中全基因组进行分型统计，寻找与疾病相关的遗传因素，陆续报道和鉴定了与BMI增加及肥胖相关的基因位点，如FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15等[18-20]。但单基因突变对肥胖的贡献有限，仅从遗传因素的角度也无法解释近年来肥胖人数上升的趋势。事实上，遗传因素往往作为发生肥胖的内在基础，影响人们对于肥胖的易感性，并与其他因素共同发挥作用导致肥胖。
图1 肥胖的诱发因素
2.2 生活方式
除了遗传因素外，生活方式也是影响肥胖发生的重要因素。现代生活方式的改变是近年来肥胖流行的原因之一(图1)。一方面，以高糖分、高脂肪、高能量密度、低纤维为特点的西方饮食的流行导致人们能量摄入量大大增加，且这类食物往往会刺激大脑的奖赏中枢，使人们在进食中产生快乐情绪，进一步增加了进食量。长此以往，多余的能量堆积在脂肪组织中，导致肥胖的发生[21]。在一项对3 000名年轻人进行的为期13年的跟踪研究中，发现经常吃快餐的人的体重比吃快餐次数最少的人平均重6 kg左右，且腰围更大[22]。另一方面，现代社会生产力的进步，以及当代互联网产业的高速发展，一定程度上减少了体力劳动的需求，使得部分人群的工作方式向“久坐不动”转变，进一步减少了人们的能量消耗。增加的能量摄入与减少的能量消耗相结合，共同促进了肥胖的发生发展。
除了“久坐多食”外，一些人“昼夜颠倒”的生活方式也进一步加重了肥胖发生。地球昼夜更替，万物都有其运行规律，生物体内随之形成了相应的节律性，也就是生物钟。大到生物整体，小到分子细胞，不同层次的生命活动都会在一定的时间内发生规律的震荡变化。从分子层面上看，生物节律由4个重要的核心因子BMAL1、CLOCK、PER和CRY所组成的正负调节环路所调控，建立的转录-翻译-抑转录的反馈环路，使多种节律基因呈震荡表达的状态，调控节律的稳定性。生物节律与人类的代谢活动息息相关，通常情况下在白天机体主要进行合成代谢，将摄入的糖和脂转化为糖原和脂肪储存，到了夜间则主要进行分解代谢，将储存的能量释放出来供给机体利用。与之相关联的糖脂代谢相关基因也受到节律调节因子的共同调控。研究人员已经证实在小鼠中破坏节律会导致小鼠肥胖[23]。人群研究也已证实深夜进食会破坏肝脏节律，增加胰岛素抵抗的风险[24]。此外，研究还发现节律基因的突变与睡眠周期和肥胖相关[25]。因此，节律稳态和肥胖有着紧密的联系。日常生活中节律紊乱，会在一定程度上导致代谢紊乱并引发肥胖。
2.3 其他因素
(1)肠道菌群
人类肠道中寄宿了一群复杂多样的细菌群落，称为肠道菌群。近年来发现肠道菌群对人类健康也具有重要影响。肠道内大量菌群与机体形成共生关系，菌群能直接作用或通过其代谢产物间接作用于肠道外其他组织或器官上的相关受体，如GPR、FXR，导致一些组织如脂肪、肝脏、心血管等的代谢紊乱与肥胖的发生。2004年，肠道菌群领域的著名科学家Jeffrey Gordon进行了一项有趣的实验，证明了肠道菌群对肥胖的调控作用。该研究团队将健康小鼠和肥胖小鼠的肠道菌群分别移植到无菌小鼠体内，发现移植了健康小鼠肠道菌群的小鼠一直保持健康，而移植了肥胖小鼠肠道菌群的小鼠也会变胖，表明肠道菌群确实足以影响肥胖的发生[26]。
近年来，已经发展出针对肠道菌群分类鉴定及精确定量的高通量测序技术，如16S rRNA测序或宏基因组测序。16S rRNA是原核生物核糖体中30S亚基的组成部分，其序列可分为物种间高度相似的保守区和物种之间差异的高变区，可反映不同细菌物种间的亲缘关系及种间差异。宏基因组测序则针对菌群内的总DNA进行测序，并通过拼接组装及注释，得到菌群结构、基因功能组成及代谢通路等信息。目前，16S rRNA和宏基因组测序已成为研究菌群组成、分布及功能的重要手段。研究人员利用16S rRNA测序和宏基因组测序发现肥胖过程往往伴随着肠道菌群组成的改变。研究人员通过比较肥胖小鼠和人群的肠道菌群组成，发现肥胖往往伴随着厚壁菌门丰度增加及拟杆菌门丰度下降[27-28]。中国肥胖人群的研究中也发现肥胖人群肠道中多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)丰度显著降低。B. thetaiotaomicron是一种有益菌，可以通过代谢饮食中的谷氨酸盐，减少血清中谷氨酸盐浓度并改善脂代谢，从而减轻脂肪堆积。而通过人工方式增加肥胖小鼠体内B. thetaiotaomicron水平，可以改善饮食引起的肥胖[29]。
(2)环境污染物
伴随着国内工业的快速发展，环境污染问题日益严峻，而肥胖问题也与环境污染密不可分。在小鼠中的研究发现，呼吸污染空气比呼吸洁净空气的小鼠体重增长更快[30]，在对人群的跟踪研究中也发现PM2.5(空气污染颗粒物)可增加肥胖及其并发症的发生风险[31]。除了空气污染外，其他类型的环境污染也是肥胖的诱因，如农业中广泛使用的有机磷农药、环境中的灰尘等，都已被发现与肥胖相关[32-33]。另外，著名的环境污染物双酚A (BPA)，曾广泛应用于制造塑料瓶的内涂层，发挥杀菌消毒的作用。因其结构类似于雌激素，它会在人体内破坏激素平衡，导致肥胖和代谢性疾病，并提高患癌风险等[34]。近年来，纳米银颗粒因其优异的抗菌、光学和导电性能，在化工、纺织、电子、生命医学领域广泛使用。BPA的使用受到限制后，日常生活接触到的容器、奶瓶等杀菌涂层被逐步替换为纳米银颗粒。然而研究表明，纳米银仍然可促进脂肪组织过度氧化应激，引起脂肪组织线粒体功能紊乱，导致小鼠肥胖和脂肪肝、炎症等代谢紊乱现象[35]。
(3)药物滥用
除此之外，滥用抗生素也受到人们的广泛关注(图1)。抗生素被广泛使用在渔业、畜牧业、医药等行业领域，使得土壤和水源里都能检测到抗生素成分。抗生素除了可以改变肠道菌群，也通过直接干扰线粒体等机制参与肥胖发生发展。例如，研究发现常用抗生素阿奇霉素可通过特异性破坏脂肪组织线粒体复合物功能，引起线粒体功能下降和肥胖。临床数据的研究也证实，在肥胖人群的脂肪组织中，阿奇霉素含量显著升高[36]。因此，抗生素的滥用也可能是导致肥胖的原因之一。
3.1 减肥手术
目前应用于临床的减肥手段并不多，人们也一直寻求各种各样的减肥方法。对于极端肥胖人群来讲，临床上目前可采用手术方式来减肥[37](图2)。减肥手术一般通过影响食物摄入、肠道激素分泌、代谢信号或脂肪组织功能，达到体重下降的目的。常见的减肥手术有胆胰分流手术(BPD)、袖状胃切除手术(SG)、Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)以及可调节胃束带手术(AGB)等。这些减肥手术都能够有效减肥，并显著降低与肥胖相关代谢性疾病，包括糖尿病、非酒精性脂肪肝的发生风险[38]。以RYGB为例，RYGB术后患者的肠道微生物丰度增加，并显著下调与炎症相关的基因表达[39-41]。此外，RYGB术后还促进了代谢组织对葡萄糖的吸收，改善肥胖患者的胰岛素抵抗现象[42]。然而，减肥手术也存在着一定的外科风险。此外，减肥手术一般通过改变胃饥饿素、胆汁酸、肠道激素等的分泌来改变身体对食物的摄入量，这个过程也影响到了中枢前额叶皮层和多巴胺能信号通路，可能会提高机体对其他奖励如酒精的敏感性[43]。因此，这些副作用也限制了减肥手术在肥胖治疗中的广泛应用。
图2 肥胖的治疗手段
3.2 减肥药物
对于BMI为30 kg/m2或BMI为27 kg/m2以上且伴有肥胖相关疾病的肥胖人群，专家提倡辅助药物治疗[44](图2)。用于肥胖的减肥药主要是靶向中枢的食欲抑制剂以及少量靶向外周组织的其他药物，通过改变机体能量摄入和消耗之间的平衡来降低体重[45]。目前靶向中枢的减肥药虽然可有效缓解肥胖，但同时伴随着非常大的副作用。如利莫纳班(Rimonabant)是Ⅰ型大麻素(CB1)受体的选择性抑制剂，它可通过作用于下丘脑来抑制食欲，在2007年获得了欧洲药品监管局(EMA)的批准，但在2009年1月因其对心理健康的损害而被撤销[46]。安非他酮是一类去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制剂，可以激活POMC(抑制食欲的神经元)来抑制食欲。安非他酮已在临床上验证可显著降低肥胖患者的体重[47]。此外，安非他酮与纳曲酮(阿片类抑制剂)联用，可以缓解过度饮食现象[48]。但安非他酮与纳曲酮联合用药也会产生一系列不良反应，包括头痛、失眠、焦虑以及便秘。此外，在靶向中枢的减肥药中，苯丁胺和托吡酯联合用药的减重效果显著。苯丁胺是通过抑制下丘脑转运体SLC6A2对去甲肾上腺素的再摄取来抑制食欲，而托吡酯的作用机制还不明确[49]。尽管该药物自2012年在美国被批准，但由于苯丁胺对心脏功能的损伤，以及托吡酯增加了抑郁、焦虑的发生风险[50]，在2013年欧盟严令禁止使用该药物。
奥利司他是目前市面上比较常见的作用于胃肠道的减肥药。它是一种胃和胰脂肪酶抑制剂，可阻止甘油三酯的水解，减少机体对饮食中约30%的脂肪吸收，相对于靶向中枢的减肥药来说比较安全，但也存在腹泻等风险[51]。目前60 mg的奥利司他剂量已被批准用于非处方药，而120 mg的药物剂量则属于处方药。
利拉鲁肽属于人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物。GLP-1是胃肠道中肠促胰岛素激素的成员之一，在食物摄入后在肠道中分泌，发挥促胰岛素作用。利拉鲁肽最初于2010年获批用于治疗Ⅱ型糖尿病，后发现还可以通过下丘脑弓状核降低食欲，增强饱腹感，从而促进了利拉鲁肽在肥胖治疗中的发展[52-53]。机制上，GLP-1及其类似物一方面作用于外周通过迷走神经刺激中枢调控食欲的信号通路，另一方面直接作用于中枢的GLP-1受体来抑制食欲，引起血糖和体重的下降。利拉鲁肽也与胃肠道不良反应(如恶心、腹泻和呕吐)有关，但这些不良反应呈利拉鲁肽剂量依赖性，在合适的药物剂量内可显著降低这些不良反应[54]。
人体内肠促胰岛素激素的另一个主要成员是葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)，可作用于胰腺β细胞的GIP受体(GIPR)，促进胰岛素分泌，降低血糖。研究表明，GIPR激动剂和GLP-1受体(GLP-1R)激动剂联合用药，对小鼠体重的降低具有叠加或协同效应[55-56]。GIPR/GLP-1R共激动剂药物Tirzepatide可同时激活GLP-1受体和GIP受体，通过降低食欲、促进能量消耗及改善胰岛功能等多种可能的机制降低体重。临床研究已经证实Tirzepatide在II型糖尿病患者中具有改善血糖及减轻体重的作用[57]。最近，Tirzepatide在肥胖患者中的首项3期临床试验数据也已公布。结果表明，无II型糖尿病的肥胖人群中，在控制饮食及增加锻炼的基础上使用Tirzepatide治疗或仅控制饮食并增加锻炼，72周后，Tirzepatide治疗组减重效果明显优于对照组。5 mg、10 mg及15 mg Tirzepatide治疗组减重超过5%的患者比例分别为89.4%、96.2%和96.3%，而对照组仅为28%；
Tirzepatide治疗组体重分别减轻约16.0%、21.4%和22.5%，而对照组仅减轻2.4%。但该临床研究结果也表明，Tirzepatide可能会引起胃肠道不良反应，Tirzepatide治疗组患者更容易出现恶心、腹泻、呕吐和便秘等症状。
3.3 生活方式
通过减肥手术或减肥药治疗肥胖都伴随着各种各样的副作用，因而世界卫生组织和欧盟以及美国营养和饮食学会建议大多数人通过健康的生活方式来维持正常体重，如提高饮食质量、改善饮食结构、减少过多的能量摄入[58-59](图2)。例如，地中海沿岸南欧各国的“地中海饮食”[60]，提倡多吃水果、蔬菜、豆类、坚果类食物，适量补充鱼、蛋、奶酪及酸奶等，采用橄榄油等富含不饱和脂肪酸的油作为食用油，食用少量红肉并增加适量的运动。多项研究已证明地中海饮食模式与更低的体重、体脂、BMI水平相关。中国江南地区也具有传统的代谢改善饮食方式。通过对我国北方和南方的肥胖人群及饮食结构进行研究，研究人员定义了一种新的饮食结构，称为“江南饮食”[61]，提倡摄入粗粮、蔬菜、水果、坚果、奶制品，增加食用白肉而不是红肉，选择植物油低温烹饪食物。研究发现，坚持这种饮食模式的人群，预期寿命较高，并且发生超重及肥胖、糖尿病等代谢性疾病的风险较低。这些饮食所提倡的粗粮、蔬菜、水果等植物的细胞壁中富含膳食纤维，酸奶制品中富含有益菌种，而膳食纤维和有益菌种的摄入有助于维持肠道内健康菌群的丰度，从而改善身体的整体代谢稳态。研究已经证实，膳食补充纤维素可以增加“短链脂肪酸”产生菌丰度，提高肠道内短链脂肪酸含量，通过调控胃肠道激素及胰岛素改善血糖水平[62]。
近年来也有很多研究提倡间歇性饮食模式，即在一段时间内进行的断食与进食循环，通常可分为两种：一种为隔日进食，一般以24 h为周期，按照24 h断食与24 h进食的规律循环；
另外一种为限时饮食，即将每日的进食时间限制在几个小时以内，其余时间严格断食。小鼠模型以及临床结果都已表明，间歇性饮食模式是减重并改善代谢稳态的可行性策略，这种饮食方式不仅可以很好地控制我们的食量和食欲，改善代谢，也可以使身体维持健康的节律[63-64]。然而，近期南方医科大学南方医院内分泌代谢科进行了对限制热量联合限时饮食以及单纯限制热量饮食的临床研究，发现在热量限制基础上进行的限时饮食与单纯热量限制饮食相比，其减重效果与代谢改善效果类似，并没有表现出明显的累加效应，明确了限时性饮食的治疗效果主要得益于热量限制，同时也为肥胖患者饮食干预的临床实践提供了创新性的临床依据[65]。
除了改善饮食结构及饮食方式外，适当的运动锻炼也是必要的(图2)。WHO提倡每个人(包括成年人、老年人、残疾人等)每周需要达到150～300 min的中等强度运动，如快走、慢跑等，或者75～150 min的高等强度运动，如篮球、快跑等。运动主要通过增加能量消耗的方式使机体能量处于负平衡状态。一方面，运动过程直接增加了能量消耗，另一方面运动过程通过提升机体代谢率间接增加能量消耗。有研究表明，运动可以增加骨骼肌含量，并通过促进线粒体生物发生、快-慢肌纤维类型的转化以及能量代谢通量如糖酵解，增强机体基础代谢率，预防肥胖发生[66]。
3.4 脂肪产热
除骨骼肌之外，脂肪组织同样在机体基础代谢方面发挥重要作用(图2)。人体中主要有3种脂肪组织：白色脂肪、米色脂肪和棕色脂肪。其中白色脂肪主要负责储存能量，其特征是包含较大的脂滴；
棕色脂肪主要负责消耗能量产生热量，其过程称为非震颤性产热，其特征是含有多房小脂滴，且线粒体数量较多；
米色脂肪介于白色脂肪和棕色脂肪之间，在静息状态下类似于白色脂肪，主要储存能量，但被激活后则与棕色脂肪类似，消耗能量产生热量。因此，促进棕色脂肪和米色脂肪激活是治疗肥胖的潜在手段[67]。通常来说，激活棕色/米色脂肪的方式是寒冷刺激。寒冷环境可促进棕色脂肪和米色脂肪细胞中线粒体解偶联蛋白1 (UCP1)的表达，通过使棕色/米色脂肪线粒体中的质子转运与ATP合成解偶联，将能量以热量的形式消耗，从而维持体温[68]。进一步研究发现，寒冷可激活交感神经系统(SNS)，刺激去甲肾上腺素(NE)的释放，NE结合并激活脂肪组织的β-肾上腺素能受体(β-AR)，通过一系列信号转导促进线粒体三羧酸循环(TCA)以及促进UCP1介导的产热耗能[69](图3)。虽然UCP1依赖的方式是脂肪产热的主要方式，但近年来的研究也发现棕色/米色脂肪存在很多UCP1非依赖的产热机制，其分子基础主要是无效代谢循环。例如：Ca2+循环产热主要通过内质网对Ca2+的摄取与释放来产生热量，而NE通过激活α1-AR和β3-AR，同样可触发Ca2+的流动与无效循环过程[70]；
肌酸循环产热过程是在肌酸被定位于线粒体的激酶和磷酸酶催化其磷酸化和去磷酸化的过程中产生热量[71]；
此外，基于甘油三酯和脂肪酸之间的转化机制同样可促进棕色和米色脂肪产热[72-73](图3)。
寒冷刺激对心血管系统有潜在危害[74]。基于脂肪产热的分子机制，研究人员开发出许多介导脂肪产热的激动剂药物。例如比较常见的β-AR激动剂，可通过激活β-AR，促进棕色脂肪和米色脂肪UCP1基因表达，增加产热和胰岛素敏感性，有效改善糖尿病动物的高血糖现象[75-76]。然而，临床研究发现应用β-AR激动剂也可能会对中枢神经系统和心血管系统产生负面影响[77-78]。β-AR新型激动剂米拉贝隆已被证明可显著促进人体棕色脂肪产热并提高基础代谢率，然而存在胰岛素抵抗的潜在风险[79]。此外，PPARγ激动剂罗格列酮，可通过维持产热关键基因Prdm16稳定性，参与脂肪细胞产热，并进一步提高肾上腺素介导的线粒体功能，增加小鼠皮下脂肪和附睾脂肪的葡萄糖摄取，改善小鼠的血糖稳态[80-81]，但也具有引起肥胖、心血管疾病和骨折等风险。因此，目前激活棕色/米色脂肪的方式仍有局限。研究人员仍在致力于探索能有效激活脂肪组织产热，但又无副作用的减肥手段。
通过新的方式激活棕色和米色脂肪可能有助于开发新的减肥策略。与寒冷相对应，热疗法历史悠久。我国中医中的熏蒸、艾炙、火罐等方法都与热疗相关。而近年来的许多研究也发现热水浴或桑拿等热疗法对肥胖以及代谢紊乱有一定改善作用[82-84]，但全身性的热疗可能会增加神经性疾病和心血管疾病的发生风险，同样对健康有不利影响。最近，Cell期刊报道了局部热疗促进白色脂肪棕色化抵抗肥胖的作用和机制。该研究利用聚多巴胺纳米颗粒构筑的光热水凝胶，通过红外光照射，实现米色脂肪在温和温度下(41±0.5)℃高效的局部热疗。通过构建多种基因工程小鼠，以及AAV腺相关病毒介导的米色脂肪特异性过表达/敲减小鼠，发现除了寒冷刺激，米色脂肪可以通过热休克因子HSF1感应局部温和热效应并激活产热，安全有效地抵抗和治疗肥胖并改善胰岛素抵抗和肝脏脂质沉积等代谢紊乱。此外，该研究首次通过ChIP-Seq技术在全基因组范围内筛查了米色脂肪中HSF1直接调控的靶基因，发现了HSF1-A2B1转录轴，进一步完善了HSF1代谢调控网络，并在上万人群研究中明确了HSF1与代谢性状的关联性。该工作表明局部热疗是一种通过激活米色脂肪治疗肥胖的安全有效的方式[85]。有意思的是，HSF1也被报道响应寒冷及雷公藤红素(Celastrol)等激动剂，在棕色脂肪、米色脂肪和骨骼肌中，转录激活线粒体关键基因Pgc1α及下游代谢程序，增强线粒体功能，促进小鼠能量代谢，改善肥胖及代谢稳态[86]。同时，新加坡南洋理工大学的科研团队同样报道了皮下注射纳米材料的光热疗法促进白色脂肪棕色化[87]，但该团队所用材料、治疗温度及分子机制都略有不同，主要利用包裹硫化铜纳米颗粒的光热水凝胶材料进行光热疗法，并且热疗温度达到45℃左右，可能通过TRPV1 (一种感应疼痛或热量的离子通道受体，通常在＞43℃的温度下激活)依赖的方式促进白色脂肪分解及棕色化，改善小鼠肥胖。这些结果都提示了局部热疗法激活米色脂肪治疗肥胖的有效性和潜力(图3)。未来对于热疗温度、热疗时间、治疗周期等细节还需进一步完善。能否在糖尿病或者肥胖人群中，通过长期局部热疗提高棕色和米色脂肪产热能力，改善肥胖及代谢性疾病进程，仍需继续探索。
图3 脂肪细胞的产热机制
近年来肥胖人群的急剧增加给人类健康带来极大隐患，肥胖问题也已成为全球性的主要公共卫生问题。肥胖的发生往往由多种因素协同发挥作用导致。尽管遗传因素是肥胖发生的首要因素，但不健康的饮食结构、生活习惯、肠道菌群、环境污染及药物滥用等都是导致肥胖发生的重要原因。如何治疗肥胖已成为科研人员和医生亟待解决的问题。目前的治疗策略主要是增加机体能量消耗或减少机体能量摄入，以实现机体能量稳态的负平衡，减少能量堆积。但临床上采用的减肥手术或减肥药物通常具有一定的副作用，对身体造成健康风险，因此，专家们提倡通过改变生活方式来健康减肥，如采用健康的饮食结构及规律运动等。此外，成人中产热脂肪的发现给我们带来意外惊喜。通过促进白色脂肪棕色化激活脂肪产热、增加能量消耗成为治疗肥胖的潜在方法。但传统上利用寒冷刺激或模拟寒冷刺激的β-AR激动剂激活产热脂肪也可能对中枢神经系统和心血管系统产生负面影响。最近，与寒冷相对应的局部热疗法被发现是一种新型的激活白色脂肪棕色化的策略，可显著改善肥胖和胰岛素抵抗等多种代谢紊乱，同时也避免了其他方式如寒冷刺激对心血管系统的伤害。尽管局部热疗法仍需继续探索并完善，但它已让我们看到肥胖治疗光明的前景。
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