樊登云，杨珍珍，李亚前，马颖超，吴瑕，武玺坤，张志清 (河北医科大学第二医院，河北石家庄 050000)
作为一种可以替代肺和心脏功能的呼吸循环支持技术，体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)近年来在各种危重症呼吸、循环衰竭中的应用逐渐增多[1-2]。ECMO主要包括动力泵、氧合器、各种管路及监测系统等，静脉血通过体外膜肺氧合后再回输给静脉或动脉，实施肺保护性通气，从而使肺脏得到休息，肺功能得以恢复[3-4]。ECMO的适应证是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，部分新型冠状病毒感染病例发生严重ARDS，世界卫生组织(WHO)推荐常规治疗无效的危重型患者采用ECMO作为挽救性治疗[5]。在新型冠状病毒肺炎大流行期间，ECMO在新型冠状病毒感染危重症患者救治中发挥了非常重要的作用。
ECMO支持的重症患儿尤其新生儿，由于自身严重疾病状态及介入性导管的使用，增加了真菌感染的风险[6]。ECMO支持期间发生的血流感染15%为真菌感染[7]，接受ECMO支持期间发生真菌感染可使病死率增加[8]，如何根据ECMO支持期间药物代谢动力学(PK)特点有效预防和控制真菌感染，是儿科医师和临床药师面临的严峻考验。本文对PubMed、the Cochrane Library、万方医学网、中国知网数据库从建库至2021年3月有关危重症患儿ECMO支持期间抗真菌药物PK的研究文献进行检索，英文检索策略为(“extracorporeal membrane oxygenation”or“ECMO”or“extracorporeal life support”)and(“antifungal drugs”or“antifungal agents”or“antibacterial”or“antibiotics”)and(“pharmacokinetics”or“PK”)and(“children”or“neonates”)，对接受ECMO支持期间抗真菌药物的PK特征及治疗策略进行综述。
1.1 ECMO支持对药物PK的影响
ECMO主要包括离心泵、氧合器、热交换器、各种管路及监测系统等。ECMO支持期间，静脉血从患者体内引流到ECMO装置中进行体外循环，由于循环体积的增加以及设备管路、氧合膜等对药物的截留，可能导致药物PK改变，ECMO回路的类型及新旧程度也是影响药物吸附的重要因素[9]。
1.2 药物的理化性质
ECMO支持期间，药物的分子量、电离度、亲脂性及蛋白结合率等理化性质不同，PK变化情况也不相同，其中，药物的亲脂性和蛋白结合率是两个重要的影响因素。由于循环回路中有机材料较多，亲脂性强的药物更容易被回路吸附导致表观分布容积(Vd)增加[10]；
药物的亲脂性相似时，蛋白结合率高的药物更易被吸附[11]。
儿童和新生儿本身血容量较小，ECMO回路的启动会产生血液稀释作用，使患儿血容量的增加效应更明显。与健康儿童相比，危重患儿体内的血清蛋白含量降低，可能导致游离药物浓度升高，ECMO的使用有可能进一步影响患儿的PK特征。
2.1 多烯类抗真菌药
多烯类抗菌药物为经典抗真菌药物，作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固醇结合成甾醇-多烯复合物，使细胞膜对阳离子的通透性增加，细胞内离子外流导致细胞死亡。代表药物两性霉素B(amphotericin B)具有广谱抗真菌活性。普通两性霉素B注射剂含脱氧胆酸钠、磷酸盐，形成两性霉素B脱胆酸盐，肾毒性明显[12]，为了提高药物耐受性开发了脂质体制剂，但脂质体改变了原有剂型的性质，在ECMO支持期间两种制剂呈现出截然不同的PK特征。成人体内研究[13]显示，ECMO循环管路对两性霉素B脂质体的截留明显，PK明显改变；
而两性霉素B脱氧胆酸盐不受ECMO影响，因此ECMO期间建议使用两性霉素B脱氧胆酸盐并进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)。
儿童用药研究类似，1例15岁男性患儿因ARDS继发肺芽生菌病接受标准剂量的两性霉素B普通制剂，1 mg/kg，q24h，Vd、血浆清除率(CL)未发生变化，药物浓度维持在有效治疗范围内，期间多次进行ECMO膜氧合器及循环管路更换，药物浓度均不受影响[14]。Hanna R等[15]报道，1例出生4周的足月新生儿，心脏外科手术后因心衰采用ECMO支持，因念珠菌感染使用氟康唑治疗发生耐药后，改用两性霉素B脂质体4 mg/(kg·d)治疗2周，病原学培养显示真菌清除。由此可见，儿童患者ECMO期间两性霉素B普通制剂可正常使用，如果需要使用脂质体制剂应根据TDM结果进行剂量调整。
2.2 三唑类抗真菌药物
三唑类抗真菌药物通过抑制14α-羊毛脂醇脱甲基酶，阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成，导致膜通透性增加而抑制真菌生长。用于系统性真菌感染的三唑类药物主要有氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)和艾沙康唑(isavuconazole)。
2.2.1 氟康唑 侵袭性真菌感染在接受ECMO支持重症患者尤其是新生儿中发病率高，氟康唑可降低侵袭性真菌感染发病率和病死率。氟康唑为低亲脂性化合物，血浆蛋白结合率低，ECMO装置对其PK影响较小[16-17]。
Watt K M等[18]研究了ECMO支持不同年龄段患儿氟康唑的PK特征。10例出生120 d的婴儿在应用ECMO期间静脉注射氟康唑用于真菌感染的预防(25 mg/kg，qw)或治疗[12 mg/(kg·d)]，与未使用ECMO婴儿相比，使用ECMO后婴儿Vd升高，但CL相同，每周给药25 mg/kg可达到预防念珠菌感染的足够暴露量，但治疗剂量可能需要增加。对40例儿童的PK样本分析发现，ECMO支持期间氟康唑Vd增加，为达到非ECMO儿童相同的药物暴露量，建议将ECMO儿童预防和治疗真菌感染的负荷剂量分别提高到12 mg/kg和35 mg/kg[19]。Spriet I等[20]还用生理药代动力学模型研究了不同年龄组患者ECMO支持期间的氟康唑剂量，ECMO生命支持期间，各年龄段儿童开始用药的24 h内达到目标AUC0-24≥90%的负荷剂量分别为0～28 d(新生儿)30 mg/kg，29 d～<12岁35 mg/kg，≥12岁30 mg/kg。
2.2.2 伏立康唑 伏立康唑为亲脂性药物，体外实验显示ECMO管路对伏立康唑截留明显，影响其有效循环量；
体内研究证实ECMO影响伏立康唑PK特征[21]。1例5岁男性患儿，因急性呼吸衰竭启用ECMO治疗后发生侵袭性肺曲霉菌病，使用伏立康唑静脉注射(6.7 mg/kg，bid)5 d，谷浓度(Cmin)为0.7 mg/L，未达到目标治疗浓度(1.5～5.5 mg/L)；
增加剂量至14 mg/kg，bid，Cmin为4.22 mg/L，患儿临床状况继续恶化并死于侵袭性肺曲霉菌病[22]。1例婴儿，在ECMO支持期间发生假丝酵母菌感染，使用伏立康唑(50 mg，q12h)，Cmin为2.3 mg/L，疗效不佳[23]。
作为亲脂性药物，伏立康唑在ECMO氧合膜上存在结合性吸附；
随着药物与氧合膜接触时间的延长，药物在结合位点上达到饱和，血浆药物浓度会逐渐升高并达到有效治疗浓度。如果更换氧合膜，由于新膜对伏立康唑的吸附又会引起血浆药物浓度的下降，因此需要增加剂量以达到目标浓度。应用ECMO期间，成年患者伏立康唑的PK发生显著改变[24]，建议进行密切的TDM；
儿童患者同样建议ECMO支持期间伏立康唑剂量≥10 mg/kg，q12h，重症患儿应进行TDM[25]。
2.2.3 泊沙康唑 泊沙康唑抗菌谱广，可用于血液病高危患者的真菌预防及侵袭性曲霉菌感染的二线治疗[9]。泊沙康唑口服悬浮液吸收差且个体差异大，作为CYP3A4强效抑制剂可引起众多的药物相互作用。因此，服用泊沙康唑期间应进行TDM，治疗和预防的目标Cmin分别为≥1.0 mg/L和0.7 mg/L。
7例9～18岁的患儿因慢性肉芽肿或侵袭性霉菌感染接受标准剂量泊沙康唑治疗(6例给予400 mg，bid；
1例给予200 mg，tid)耐受性良好，其中6例感染完全得到控制[26]。另一份报告来自毛霉菌感染患者的开放性、非随机、多中心对照临床试验[27]，研究对象包括3例儿童患者，其中2例患儿应用泊沙康唑治疗有效，另1例儿童完全康复。1例霉菌感染的早产儿，使用两性霉素B和米卡芬净治疗效果不明显，加用泊沙康唑(6 mg/kg，q8h)，Cmin为0.5 mg/L，未达到目标1.0 mg/L，增加剂量至7.0 mg/kg，q8h，Cmin为0.9 mg/L，3周后康复[28-29]。
泊沙康唑用于儿童的推荐剂量为4.5～6.0 mg/kg，q6h[30]。新生儿由于胃酸缺乏，药物吸收减少，因而单次剂量应增加；
但新生儿血浆蛋白结合率高于儿童，因此给药间隔时间应延长[31]。目前尚无儿童ECMO支持期间泊沙康唑临床研究，由于泊沙康唑在儿童体内PK特点与成人无明显差别[32]，结合成人危重患者ECMO研究[33-34]结果，常规给药剂量下患者目标浓度Cmin>0.7 mg/L，建议儿童患者ECMO期间泊沙康唑的起始剂量为常规儿童剂量，之后根据TDM结果进行剂量调整。
2.2.4 艾沙康唑 艾沙康唑为第二代广谱三唑类抗真菌药物，CYP3A4抑制作用弱，不易发生药物相互作用，适用于侵袭性真菌病的降阶梯治疗[35]。艾沙康唑亲脂性和蛋白结合率高，使用ECMO期间可能会被循环管路截留和出现药物丢失。
来自2个儿童中心的4例毛霉菌感染患儿，平均年龄10.5岁，给予艾沙康唑5.0(3.5～5.6)mg/kg治疗2.5个月，Cmin为 0.2～0.6 mg/L，毛霉菌培养阴性，无不良反应发生，24个月随访未发生再次感染和死亡[36]。由于艾沙康唑的适应证为18岁以上患者的侵袭性真菌感染和毛霉菌感染，因此患儿均属于超说明书用药，应履行相关伦理审批手续。1例毛霉菌感染7岁儿童，应用艾沙康唑起始剂量200 mg，q8h，维持剂量200 mg，qd，Cmin为2.10～2.92 mg/L；
增加剂量至200 mg，bid，Cmin为3.07～6.07 mg/L，共治疗147 d，无不良反应发生[37]。
Marty F M等[38]研究显示，艾沙康唑用于侵袭性霉菌病目标Cmin为3～4 mg/L，TDM有助于达到目标浓度。艾沙康唑儿童用药剂量尚无明确规定，文献报道剂量范围3.5～10.0 mg/kg。PK研究显示，体质量>40 kg儿童用量为10 mg/kg时与成人剂量相当[39]。目前，尚无儿童或新生儿采用ECMO支持期间应用艾沙康唑的相关研究，鉴于成年患者ECMO支持期间艾沙康唑的循环管路截留和药物丢失非常明显[13]，因此暂不确定儿童ECMO支持期间应用艾沙康唑的推荐剂量。
2.3 棘白菌素类抗真菌药物
棘白菌素类抗真菌药物是一类全新的抗真菌药物，通过非竞争性抑制β-1，3-葡萄糖合成酶干扰真菌细胞壁的合成，导致真菌细胞壁渗透性改变，细胞溶解死亡，是目前治疗重症监护病房(ICU)侵袭性念珠菌病的一线药物[40]。目前上市的棘白菌素类抗真菌药物包括卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)和阿尼芬净(anidulafunngin)。
2.3.1 卡泊芬净 卡泊芬净亲脂性较低，蛋白结合率约97.0%。活体外研究及ECMO支持成人危重患者研究[41-42]显示，卡泊芬净在ECMO装置中存在截留。1例11个月婴儿，因假丝酵母菌感染在ECMO支持期间使用卡泊芬净，与未使用ECMO婴儿相比CL增加，尽管给药剂量(78 mg/m2)高于标准日剂量(50～70 mg/m2)，但AUC低于有效暴露量，患儿死亡；
PK分析显示患儿Cmin为1.02～7.43 mg/L，AUC低于目标值140 (mg·h)/L，说明卡泊芬净在婴儿体内的暴露受到ECMO的影响[23]。儿童推荐剂量为8 mg/kg或50～70 mg/m2，使用ECMO支持期间剂量应增加到至少10 mg/kg，且有必要进行TDM。
2.3.2 米卡芬净 米卡芬净对念珠菌属有广泛抗菌活性，对生物膜穿透能力强，亲脂性差，蛋白结合率超过99.8%。活体外实验显示，米卡芬净可被ECMO循环吸附进而导致暴露降低[17]。
Autmizguine J等[43]描述了米卡芬净在应用ECMO婴儿的PK和安全性。12例使用ECMO婴儿给予米卡芬净静脉注射，侵袭性念珠菌感染的预防剂量和治疗剂量分别为4 mg/kg和 8 mg/kg，ECMO使婴儿米卡芬净的Vd升高，CL在未使用ECMO婴儿数值的上限。通过剂量暴露模拟，推荐婴儿ECMO支持期间侵袭性念珠菌的预防和治疗日剂量分别为2.5 mg/kg和5.0 mg/kg。新生儿体内含水量高，细胞外液体积大，血浆蛋白结合率低，血脑屏障透过能力强等因素，均可影响药物的Vd。新生儿给药剂量高于儿童，为4～10 mg/(kg·d)，方可达到TDM目标值AUC0-24170 mg·h/L[44-45]。
2.3.3 阿尼芬净 阿尼芬净亲脂性较低，血浆蛋白结合率超过99.0%。成人研究结果[40，46]显示，ECMO支持不影响阿尼芬净的PK和疗效，因此，ECMO支持患者预防和治疗真菌感染可优先考虑阿尼芬净，且不需调整剂量。
Roilides E等[47]一项包含49例2～18岁儿童的开放性、非对照、回顾性研究，患儿采用阿尼芬净有效预防侵袭性念珠菌感染的负荷剂量为3.00 mg/(kg·d)，维持剂量1.50 mg/(kg·d)。24例中性粒细胞减少高危儿童参与了阿尼芬净安全性和PK多中心临床研究[48]，患儿分成2个剂量组，给予阿尼芬净的负荷剂量分别为1.50 mg/(kg·d)和3.00 mg/(kg·d)，维持剂量分别为0.75 mg/(kg·d)和1.50 mg/(kg·d)，体内阿尼芬净浓度分别与成人50.00 mg/d和100.00 mg/d剂量下浓度相符，患者耐受良好。15例婴儿和新生儿分别接受 1.50 mg/(kg·d)维持剂量的阿尼芬净，药物暴露与儿童1.5 mg/(kg·d)及成人100 mg/d相似[49]。因此，儿童和新生儿ECMO支持期间阿尼芬净的剂量不需调整。
作为一个特殊群体，危重患儿在应用ECMO支持期间抗真菌药物PK呈现不同的变化，应在了解ECMO对不同抗真菌药物PK影响的基础上调整药物治疗策略，制定个体化临床药物治疗方案，并根据TDM结果进行剂量调整。汇总各种抗真菌药物在ECMO支持期间危重儿童和新生儿的推荐剂量，见表1。
对于危重患儿尤其是新型冠状病毒感染儿童或新生儿，ECMO支持期间真菌感染的预防与治疗是临床面临的严峻考验。由于ECMO额外增加的体外循环体积，抗真菌药物表现出复杂的PK行为，药物与ECMO各种管路的结合均可影响药物的有效循环量。新型冠状病毒感染危重症儿童使用ECMO支持期间，真菌感染的预防以及侵袭性真菌感染的有效救治，有赖于适宜的个体化抗真菌治疗方案的确定。
考虑到ECMO支持期间儿童病生理情况的复杂性，以及ECMO对不同抗真菌药物PK特征影响的不同，建议实施TDM以提高临床救治成功率。然而，由于新型冠状病毒病毒的感染力和传播力，采集血样进行TDM受到限制，因此，了解ECMO支持期间各种抗真菌药物的PK特征及ECOM对药物的有效循环量的影响，参照儿童和新生儿推荐剂量制定适宜的抗真菌药物治疗方案，对于新型冠状病毒肺炎危重症儿童救治尤为重要。ECMO支持期间药物PK呈现复杂变化，应根据PK特征确定抗真菌药物治疗方案，并推荐进行TDM。
本研究的局限性在于，由于ECMO生命支持期间抗真菌药物的PK研究主要为临床案例报道，尚缺少随机、对照、多中心临床试验的有力支持，因此，ECMO支持儿童和新生儿抗真菌药物剂量推荐仅作为临床参考，最终治疗方案的确定还要基于TDM结果和临床指征。以上问题的解决有赖于更多临床案例的积累及高质量多中心临床试验的验证。
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