张春龙，王明瑞，王 起，许克新，徐 涛，胡 浩
(北京大学人民医院泌尿外科， 北京 100044)
输尿管镜碎石术后输尿管狭窄(ureteroscopic lithotripsy related ureteral stricture, URL-US)是一种少见的严重远期并发症，可引起不同程度的肾积水及肾功能减退，甚至导致无功能肾。既往研究报道URL-US的发生率为0.2%～3.0%[1-3]。随着上尿路结石发病率的升高及输尿管镜碎石术适应证的不断扩大，URL-US在临床实践中愈发常见[4]。目前，评价传统内镜手段治疗URL-US远期疗效的研究很少见,在仅见的几项小样本、回顾性研究报道中，内镜下球囊扩张和狭窄段内切开术治疗URL-US的初始成功率仅为28%～62%[3, 5-7]。此外，由于更高的失败风险，重复内镜下手术并不被推荐[4]。因此，对于传统内镜干预手段治疗失败的难治性输尿管镜碎石术后输尿管狭窄(ureteroscopic lithotripsy related refractory ureteral stricture, URL-rUS)患者，尿路重建手术、维持性D-J管置入和经皮肾穿刺造瘘成为主要的治疗方式。尽管尿路重建手术的远期通畅率很高，但对于术者的经验要求较高，许多医院无法开展，并且手术更为复杂、风险更高[8]。此外，许多患者受限于身体一般状态，不适合或不愿接受全身麻醉及创伤性手术干预。而维持性D-J管支架置入和经皮肾穿刺造瘘均严重影响患者的生活质量[9-10]，因此在临床实践中，亟需引入一种安全、长效的技术来改善URL-rUS的治疗现状。近年来，在国内外多个医学中心，覆膜金属输尿管支架已经被应用于治疗各种良、恶性输尿管狭窄(ureteral stricture, US)， 被证实具有远期通畅率高、并发症少的优势，部分患者可以实现治愈狭窄的目标[11-13]。北京大学人民医院泌尿外科自2018年以来，率先开展了Allium覆膜金属支架留置治疗各种复杂US的临床实践，并取得较为满意的疗效[14-16]。本研究旨在总结覆膜金属支架用于URL-rUS维持性治疗的长期有效性及安全性，为临床治疗这一类良性输尿管狭窄提供新的思路及证据支持。
1.1 病例选择
选择2018年9月—2021年8月因URL-rUS在北京大学人民医院行输尿管镜下覆膜金属输尿管支架置入术患者的病例资料进行回顾性分析，共有30例(31侧)患者纳入研究。排除标准：(1)其他原因(如腹盆腔肿瘤压迫、泌尿系统结核、有盆腔放化疗史等)导致的输尿管狭窄者；
(2)输尿管狭窄既往未接受过内镜下球囊扩张或输尿管狭窄段内切开术者。
1.2 手术方法
麻醉成功后，患者取截石位，经尿道置入输尿管镜后，镜下寻找狭窄侧输尿管开口。若患者术前已置入D-J管，可沿D-J管推入超滑导丝(COOK公司，美国)， X线下确认导丝进入肾盂后拔除D-J(double J)管；
若患者术前未留置D-J管，则常规镜下推入导丝并在X线透视下确认导丝末端进入肾盂。沿导丝推入输尿管导管(BARD公司，美国)， 注入造影剂显影患侧肾盂、肾盏、输尿管，确认狭窄部位并测量其长度。拔出输尿管导管后再次置入导丝，沿导丝推入输尿管球囊扩张导管(21F，6 cm，BARD公司，美国，3F=1 mm)，X线下确认导管球囊段覆盖狭窄段后，在25个标准大气压下球囊充分扩张狭窄段3～5 min，减压后撤出球囊导管。沿导丝送入覆膜金属支架递送系统(30F，12 cm，Allium公司，以色列)， 透视下确认支架段覆盖狭窄段全长后，固定递送装置并释放支架，使其充分自膨，于X线下确认支架无移位后撤出递送系统。之后再次行上尿路造影，确认支架无移位且造影剂排泄通畅后，撤出递送导管、导丝，并留置尿管。针对部分逆行输尿管镜下导丝难以通过狭窄段的患者，则改行顺行支架置入或顺逆行结合支架置入术。如术中反复尝试，导丝均无法通过狭窄段，则视为输尿管闭锁，需改行择期尿路重建修复手术。对于长段输尿管狭窄者，可在保证相邻支架首尾重叠至少2 cm的条件下串联置入两根覆膜金属支架。
1.3 资料收集
记录患者的年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、术前肾盂减压措施、输尿管狭窄特征(包括侧别、狭窄部位、狭窄长度)、手术时间及住院时间等。记录围术期及随访期间的并发症及预后结局来评价支架置入术的安全性。将患者最近一次随访定为终末随访。使用患者术前及终末随访时的血肌酐(serum creatine, Scr)浓度及肾盂宽度(renal pelvis width, RPW)变化来评价支架留置的疗效。将有效治疗定义为术后及随访过程中肾盂宽度和血肌酐减少；
对于术前行有效肾盂减压治疗的患者，肾盂宽度和血肌酐保持不变亦可认为有效治疗。末次随访时肾盂宽度较术后减少或不变，定义为支架通畅。针对术前留置D-J管的患者，使用输尿管支架症状量表(ureteral stent symptom questionnaire, USSQ)评估患者术前、术后的支架相关不适及生活质量(quality of life, QoL)。
1.4 统计学分析
使用SPSS 25.0软件，计量资料根据原始数据的分布情况，连续变量以均数±标准差或中位数(范围)来表示。分类变量使用频率(百分比)表示。对于术前和术后连续变量的差异，正态分布数据采用配对t检验，否则采用Wilcoxon秩和检验。P<0.05认为差异有统计学意义。
2.1 病例基本信息
共30例(31侧)URL-rUS患者纳入研究，患者平均年龄为(45.5±9.3)岁，平均BMI为(26.4±3.8) kg/m2，术后中位随访时间为14(6～36)个月。29例患者既往接受过失败的内镜下球囊扩张术，1例患者同时接受过内镜下球囊扩张及狭窄段内切开术。入院时，有2侧(6.4%)US采用经皮肾穿刺造瘘进行肾盂减压，有26侧(83.8%)US采用长期D-J管留置进行肾盂减压，中位更换次数为5(1～12)次。
URL-US以左侧、输尿管中上段受累为主(表1)， 这可能与双侧输尿管的解剖差异和中上段输尿管结石的高发病率有关。在33处US狭窄中，中位狭窄段长度为2.0(1.0～15.0)cm，共有25处(78.1%)狭窄长度不超过2 cm。术中共有28例(29侧)rURL-US患者置入1根覆膜金属支架，有2例(2侧)URL-rUS患者串联置入2根覆膜金属支架，1例患者为术中造影提示长段狭窄(15.0 cm),1例患者为术中造影提示单侧输尿管2处独立狭窄(上段 2 cm，下段 1 cm)。
表1 基线输尿管狭窄特征Table 1 Baseline characteristics of ureteral strictures
2.2 安全有效性评价
所有患者均一期放置覆膜金属输尿管支架成功，平均术中出血< 20 mL，中位手术时间60(30～195) min。术后第1天和终末随访时，患者的平均Scr浓度及RPW均明显低于术前(表2)，证实了覆膜金属支架置入可以有效缓解肾积水、保护肾功能。围术期仅有2(6.7%)例患者出现短暂疼痛和一过性发热，对症治疗后好转，未见严重并发症。这证实了覆膜金属输尿管支架置入术的安全性和即时有效性。
所有患者均成功完成随访，中位随访时间为14(6～36)个月。随访期间，共有28侧初始置入支架始终在原位保持通畅，治疗有效率及支架通畅率为90.3%。终末随访时，患者平均Scr浓度降低(5.4±9.8) μmol/L (P<0.01)，平均RPW减少(0.6±0.7) cm (P<0.01)， 证实了支架置入可以起到保护肾功能、缓解肾积水的作用。随访期间共观察到3侧(9.7%)US治疗失败，包括1侧(3.2%)移位，在输尿管镜下调整位置成功，未更换；
1侧(3.2%)支架因患者反复发生泌尿系感染于术后18个月时拔除，后患者因肾积水加重，于当地医院再次行经皮肾穿刺造瘘；
1侧(3.2%)支架因结壳于术后34个月时拔除，并置入D-J管。
表2 患者肾功能指标变化Table 2 Changes of renal function indicators
2.3 QoL分析
USSQ量表由Joshi 等[17]研制，用于探究输尿管支架置入术后的不适及患者生活质量，量表包括泌尿系症状(urinary symptoms, U)、躯体疼痛(body pain, P)、总体健康状态(general health, G)、工作能力(work performance，W)、性功能(sexual matters, S)及附加问题(additional problems, A) 6个子量表。本研究对于术前留置D-J管的患者在覆膜金属支架置入术后，USSQ量表及各子量表平均得分均较术前基线显著下降(表3)， 证实了Allium覆膜金属支架相较于D-J管在长期留置方面，具有不适更少、患者生活质量更高的优势。仅1例(3.3%)患者Allium支架置入术后患侧腰痛，其余患者均未出现腰痛、血尿、尿路刺激征等支架相关并发症。
表3 患者手术前和手术后USSQ量表得分差异Table 3 Differences between scores of USSQ obtained before and after operation
腹腔镜、机器人辅助输尿管重建手术技术的发展使得US的治愈性治疗现状得到显著改善[18-19]。然而，临床中仍有大量US患者无条件或不愿接受创伤性相对较大的输尿管重建手术，需要接受维持性治疗。如何优化US的维持性治疗现状、提高该类患者的生活质量却鲜见报道。本研究将覆膜金属支架运用于传统内镜干预措施失败后的URL-rUS患者的维持性治疗，并证实了覆膜金属支架可以作为该部分患者的有效治疗选择。
在中位随访时间14(6～36)个月时，覆膜金属支架治疗URL-rUS的总体有效率高达90.3%。与基线相比，术后患者平均Scr浓度和RPW均显著降低，表明患者的肾功能保存良好、肾积水程度较前缓解。对于术前留置D-J管的患者，术后USSQ平均得分也显著降低，表明覆膜金属支架在减少支架相关不适、提高患者生活质量方面较传统D-J管更有优势。此外，覆膜金属支架置入术的围手术期和远期并发症发生率均较低。以上结果表明，覆膜金属支架可以作为URL-rUS患者的一种理想的维持性治疗选择。
临床实践中，关于输尿管狭窄的治疗决策制定比较困难。既往研究表明URL-US具有短节段(≤2 cm)、左侧及中上段输尿管为主的特点，是重建手术的理想干预指征，远期通畅率可达90%[20]。但尿路重建手术通常创伤大、恢复时间较长，且与初次手术相比，二次手术更加困难、风险更高[21]。对于短节段(≤2 cm)的良性US，内镜下球囊扩张和狭窄段内切开术也被推荐为一线治疗手段[4]。但是，在目前针对URL-US的内镜治疗研究中，报道的初次干预远期通畅率仅有25%～62%，重复性内镜干预失败率更高[3, 5-7]。D-J管置入手术操作简单，但除去频繁更换、引流效果不佳、失败率高的缺陷外，近80%的留置D-J管支架患者会出现疼痛、血尿、下尿路症状等，导致患者生活质量严重下降[9-10]。由于护理困难和患者生活质量严重受损，长期留置经皮肾穿刺造瘘管也并不被常规推荐[22]。因此，长期留置D-J管和肾造瘘管都不是US维持性治疗的理想选择。
本研究共有30例(31侧)URL-rUS患者成功地接受了Allium覆膜金属支架置入术，围手术期未见严重不良反应发生。患者中位随访时间达14(6～36)个月，有效率为90.3%。既往许多研究已经证实了Allium覆膜金属支架在不同类型US的维持治疗中的中长期疗效[11-16]。Moskovitz等[23]首次尝试在40例(49侧)良、恶性US患者中置入Allium支架, 平均随访17个月后，远期通畅率为75.8%。在Leonardo等[24]的研究中，16例US患者接受了Allium支架置入，随访11.4 (2.6～36)个月时，远期通畅率为47.8%，研究中US多位于输尿管下段，这可能是Allium支架远期通畅率较低的主要原因。Gao等[25]发现，输尿管远端狭窄是Allium支架置入治疗失败的独立危险因素。在华西医院近期报道的系列研究中，Allium支架置入治疗各种良恶性US时，中位随访时间12个月时通畅率为73.2%～84.0%[21, 25-26]。本研究随访时间更长，远期通畅率亦令人满意。此外，国外部分研究评价了Allium支架在US治愈性治疗中的疗效，Allium支架在特定的时间点(如12个月)或因并发症提前拔除，部分患者达到治愈标准[27-28]。但是，由于大规模临床数据的缺乏，很难确定Allium支架针对US治疗的治愈性效果。
本研究覆膜金属输尿管支架置入后的围术期及远期并发症发生率较低，表明手术安全性较好，围术期并发症发生率为6.7%，仅有2例患者出现短暂疼痛和一过性发热，对症治疗后好转。3侧(9.7%)因支架移位、结壳、反复尿路感染而调整或被动拔除：1侧(3.2%)输尿管远端狭窄处支架发生移位，在内镜下成功调整位置，无需更换支架(此前亦有研究认为，串联置入2根Allium支架可以有效避免远端支架移位的发生[21])；
1侧(3.2%)支架因反复泌尿系感染在术后第18个月时拔除，该患者术前尿培养提示摩氏摩根菌(Morganellamorganii)阳性，这也提示术前尿路感染可能与支架相关感染有关[29]；
1侧(3.2%)Allium支架在术后34个月因结壳而拔除，并置入D-J管，该例患者的支架结壳成分分析为碳酸磷灰石，故考虑该患者支架结壳与尿路感染相关。本研究中的长期并发症与既往研究一致，对于长期留置覆膜金属输尿管支架的患者，支架移位、结壳和感染是引起治疗失败、支架拔除的最常见原因[30]。
本研究亦证实了覆膜金属输尿管支架比D-J管具有更好的生活质量保护能力。对术前留置D-J管的26名患者，终末随访时USSQ平均得分较术前显著下降，证明覆膜金属输尿管支架置入术后患者的生活质量较前提高。D-J管长期置入有许多缺点，支架相关不适困扰了近80%的患者[9]。有研究认为小口径(如4.7～5.0F)的D-J管有助于减少支架相关不适的发生，但移位、结壳风险较高，引流效果较差[31]。此外，为预防结壳、感染的发生，D-J管需要定期更换，频繁就医不仅给患者带来了不便，还造成治疗成本提高。Corrales等[11]进行的成本效益分析指出，与每年更换两次以上的D-J管相比，置入时间超过18个月的覆膜金属输尿管支架更具经济成本优势。
Allium覆膜金属支架治疗URL-rUS的高远期通畅率、低并发症发生率和高生活质量的优势与其独特设计有关。Allium覆膜金属输尿管支架管径较大(10 mm/12 mm)，支撑、引流效果好，表面被覆的聚氨酯膜及特殊涂层可以降低结壳风险，使得远期留置成为可能[16]。Allium覆膜金属输尿管支架的自膨胀固定方式可显著减少因支架相对输尿管壁移位造成的不适[32]，这与覆膜金属输尿管支架置入术后患者生活质量提高有关。与长期留置和短期更换D-J管不同，覆膜金属输尿管支架置入术通过一次简单手术即可实现相对长期的输尿管梗阻缓解，减少了不必要的经尿道手术操作，为患者的生活带来了极大便利。
本研究尚存在一定局限性，首先，研究纳入样本量少，无法进行进一步统计分析；
其次，本研究纳入的URL-rUS患者多由基层医院转入，缺乏与狭窄形成直接相关的尿路结石及手术相关资料，无法分析结石特征及手术对于覆膜金属输尿管支架置入治疗URL-rUS的影响；
最后，本研究没有将覆膜金属输尿管支架置入与其他的输尿管狭窄治疗方式进行对照，缺乏直接证据。本课题组在后续的研究中，还需要继续扩大样本量，延长术后随访时间，以更加全面地评估覆膜金属输尿管支架留置的远期疗效。
综上所述，本研究对覆膜金属输尿管支架置入治疗输尿管镜碎石术后难治性输尿管狭窄的远期维持性治疗效果进行了较为全面的评价，证实了覆膜金属输尿管支架留置治疗URL-rUS具有远期通畅率高、并发症少的优势，且相较于传统的D-J管续贯置入，留置覆膜金属输尿管支架的患者报告的支架相关不适症状更少，术后患者生活质量更高。这提示覆膜金属输尿管支架置入可以作为输尿管镜碎石术后难治性输尿管狭窄患者的维持性治疗选择，在临床实践中具备一定的推广价值。
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