叶子园，郭 熙，郭守霞，缪腾飞，晁永明，刘华镛，万 朋*
(1.延边大学医学院，吉林 延吉 133002;2.吉林医药学院生理教研室，吉林 吉林 132013)
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是导致老年人严重记忆、认识功能障碍的最主要原因，它是一种中枢神经系统原发性、退行性、变性疾病，起病缓慢、病程呈进行性发展，临床表现为以记忆力减退为主的多种认知功能的减退，并伴有精神行为异常的表现[1]。
早期综述[2]确定了20个与AD相关的危险因素，包括家族遗传、社会学危险因素、心理学危险因素、生物学危险因素以及相关的疾病，如血管疾病和感染。根据最近的报道，本综述重新考虑了这些目前被认为是重要的危险因素，并讨论了各种假说来解释它们可能如何导致AD，本文针对各种因素以及相关疾病进行综述。
经流行病学研究表明，在年龄、性别、种族和社会阶层等各种人口统计学因素中，年龄是AD认知能力下降最重要的危险因素之一[3]。大量文献显示，在AD患者中性别差距非常显著，女性患病率高于男性，患病比为3∶1，多达10.4%[4]。Maki[5]发现女性患病率高跟绝经后雌激素水平的降低有关，体内雌孕激素水平下降的围绝经期女性应用激素替代疗法降低了AD的发病率。患有AD的女性比患病男性具有明显的病理变化。研究表明女性在AD病理的测量水平更高，特别是Tau蛋白缠结密度，在β-淀粉样蛋白负荷上有明显边界差异，所以女性患阿尔兹海默症比男性更常见[6]。
遗传因素已经是人类所公认的AD的病因。全世界已经发现有200个家族有基因突变引起的AD。常染色体显性AD中，APP、PSEN1、PSEN2、APOE的高渗透突变导致单基因AD，通常发病较早。与无AD病史的个体相比较，父母、兄弟及姐妹患有AD个体称为与AD具有一级关系。在家族疾病史上，可能与遗传因素，也可能与环境因素有关。
Riccardo[7]发现3个新的AD相关基因位点包含AD和神经退行性变相关基因，已知并推测与AD相关的生物学过程，表明基因与AD的关联可能是与基因表达和前额叶皮层的DNA甲基化介导相关，其中母系比父系患病率高1.7倍。Shea[8]全基因组关联研究已经在欧洲人群中发现了40个与AD相关的位点，其中24个在全基因组提示意义上被重复。进一步表明APOE、CR1、BIN1、TREM2、CLU、SORL1、ADAM10、ABCA7、CD33、SPI1、PILRA是其各自位点上可能的致病基因，导致学习记忆障碍并加强AD的患病率。基因组cDNA可以使多种形式的基因处于转录控制下，通过不同的基因组整合位点产生不同野生型位点，为神经元提供一种活性依赖性的机制来长期记录和保留信息。这一过程可能与学习记忆与认知依赖的神经元功能有关，这种重组可能会影响大脑功能，并导致AD等大脑疾病[9]。Alberto[10]通过数据已经证实，在表达人类APOE等位基因小鼠模型上增加APOE2或降低APOEA水平，增强其脂化，阻断APOE和β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)之间的互相作用，并将APOE4基因转换为APOE2亚型和APOE3，为治疗和预防AD提供了病理生理机制方面的新见解。
糖尿病是AD的可变风险因素。许多研究表明糖尿病是AD的诱发因素之一[11]。研究已经确定了一些重叠的神经退行机制，认为糖尿病引起的心脑血管问题，可能会阻断血液流向大脑或引发脑卒中，结果造成AD。研究表明[12]，在AD患者的大脑中，约8.1%的大脑血管由于Aβ沉积发生了收缩变化，导致大脑减少约50%的血流，并减少了能量供应，在AD患者中灰质的血流量下降了约42%。
高糖状态作为一个重要的危险因素，在触发AD过程中起到了关键作用。糖尿病人群比非糖尿病人群更容易出现与衰老相关的认知能力下降。研究证据表明2型糖尿病可能加剧Aβ沉积、Tau蛋白过磷酸化并破坏葡萄糖运输、能量运输、海马框架和炎症传播通路，导致记忆和其他认知能力丧失，从而严重干扰到日常生活[13]。近期科学家们[14]发现，3型糖尿病的分子机制IRS-1蛋白丝氨酸磷酸化增加(即IRS-1抑制)和IRS蛋白降解升高，引起毒性Aβ斑块聚集、Tau蛋白过度磷酸化，可能会导致中央胰岛素信号传导过程受损、神经毒素积累、神经元应激和神经退行性变，确定AD是一种源于胰岛素信号缺陷和不规则能量通路的疾病。
创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)与神经退行性变和痴呆有关[15]。它不仅是一种诱因，同时也是研究AD某些病理特征的有效模型，如Aβ和Tau蛋白的积累。
对损伤后急性期死亡的相对年轻的TBI患者的尸检显示，弥漫性Aβ斑块与灰质和白质周围的Aβ斑块相似，TBI诱导的神经血管损伤加速淀粉样Aβ的产生和血管周围积累、动脉僵硬、Tau蛋白过度磷酸化和Tau/Aβ诱导的血脑屏障损伤，导致有害的前馈回路[16]。Jaime[17]等报道健康受试者在静态呼吸暂停期间短暂缺氧后可引起轻度神经元功能障碍或损伤，并刺激Aβ的产生，表明脑缺血应激与Aβ沉积之间存在关系。
血液中胆固醇水平增高与AD发生有密切联系[18-19]。高水平的血清胆固醇已经被发现与痴呆症的风险增加呈正相关，但胆固醇不能通过血脑屏障进入大脑，因此Raúl[20]等将大脑中的胆固醇代谢与外周的胆固醇代谢分开研究，提出了胆固醇不同的氧化代谢物能够通过血脑屏障从血液循环进入大脑从而改善AD。
高胆固醇血症相关基因也可导致AD。LRPI在脑中高度表达，Jerome[21-23]等研究表明LRPI通过Wnt5a信号通路阻止胆固醇在细胞内积累，移除成年小鼠神经元LRPI基因会导致大脑胆固醇的稳态破坏，在LRPI基因中携带单倍体CCTA可能具有遗忘性轻度认知障碍风险，参与AD的早期发展阶段。
综上所述，AD是一种多因素疾病，危险因素包括年龄、性别、基因、糖尿病、创伤性脑损伤、高胆固醇血症等。针对AD的重要因素，提高人们对AD的了解和认识，以便于为AD的有效治疗和干预提供客观的科学依据。有关AD的相关机制并不完善，潜在的危险因素还有待研究，因此探索其他相关危险因素以减少风险是一种预防和干预AD的可行性策略。
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