谢晔， 万琪， 慕静然， 骆延， 曾俊伟
基质金属蛋白酶参与神经病理性疼痛的研究进展*
谢晔， 万琪， 慕静然， 骆延， 曾俊伟
（遵义医科大学生理学教研室，贵州 遵义 563000）
基质金属蛋白酶；
神经病理性疼痛；
脊髓；
背根神经节；
炎症
神经病理性疼痛是一种常见的临床症状，主要由神经系统损伤引起。近年研究表明，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）是一类钙、锌依赖水解酶，其不仅可切割水解组织蛋白，也可降解炎症因子、趋化因子以及神经递质受体等，在脑损伤、神经退行性疾病以及胶质瘤的病变过程中发挥作用。近年来，在针对神经病理性疼痛患者进行的临床研究以及在动物模型进行的痛觉机制研究中，观察到在感觉传导通路上分布的MMPs参与了神经病理性疼痛的发生与维持。本文就这方面的研究进展进行综述，为研发新药用于临床镇痛治疗提供参考资料。
MMPs的分子结构包括N端酶原前肽结构域、金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接区和C端类血凝蛋白结构域。依据催化区结构和催化底物不同，可将MMPs分为胶原酶、明胶酶、溶血素、基质溶素、膜型MMPs和其他MMPs。研究表明，MMP-1、-2、-3、-8、-9、-14等几种MMPs广泛表达在神经系统，参与了神经病理性疼痛的发生与维持。其中，MMP-1和MMP-8属于胶原酶，存在N-末端激活剂结构域、富含甘氨酸的接头和肽酶结构域；
MMP-2和MMP-9属于明胶酶，在催化结构域有3个II型纤连蛋白重复序列；
MMP-3属于溶血素，具有类血红蛋白结构域，通过铰链区域连接到催化结构域；
MMP-14属于膜型MMPs，具有跨膜结构域和胞质结构域［1-4］。另外，金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMPs）是一种内源性MMPs抑制剂，包括TIMP-1、-2、-3和-4，可通过其N末端结构域与MMPs结合从而降低其切割降解能力。其中，TIMP-1可抑制MMP-9活性；
TIMP-2可抑制MMP-2活性；
TIMP-3可抑制MMP-1、-2、-3、-9、-14活性；
TIMP-4可抑制MMP-2和MMP-14活性［5-6］。
2.1MMPs促进疼痛的临床数据分析研究表明，在神经病理性疼痛患者的脑脊液、血清以及病变组织中，检测到MMPs的含量出现异常。基因生物学分析显示，基因多态性变异增加与患者疼痛程度相关，携带rs17997502G/2G基因型的椎间盘突出症患者疼痛强度更高，手术治疗效果较差，疼痛缓解率低［7］。在腰椎间盘突出的神经病理性疼痛患者进行手术治疗，检测到取出的纤维环和髓核病变组织中，未活化或已活化的MMP-3都比MMP-1更多，将病变组织与地塞米松共孵育后MMP-1和MMP-3活性明显下降；
将病变组织与白细胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）中和抗体或肿瘤坏死因子抑制剂共孵育后MMP-3活性下降，但不影响MMP-1活性，该研究推测，减轻病变组织的炎症反应有助于MMP-1和MMP-3的活性恢复正常；
与之相似，另一项随机双盲交叉试验观察到，在17例肥胖导致骨关节炎的疼痛患者血清中MMP-3、IL-1β和IL-6含量增加，给予抗炎治疗后MMP-3、IL-1β和IL-6含量下降，其上升或下降的程度与痛觉评分正相关［8］。与同龄健康人群相比，在患有腰椎手术失败综合征的24名疼痛患者血清中MMP-2、TIMP-1和TIMP-2含量增加，由此推测MMP-2可能参与了神经病理性疼痛的长期维持［9］。而且，与同龄健康人群相比，在14名65岁以上骨关节炎疼痛患者脑脊液中，未活化和已活化的MMP-2含量明显增多［10］。这些临床研究初步提示，MMPs的异常表达可能与神经炎症一起参与了神经病理性疼痛的发生与维持。
2.2MMPs促进疼痛的外周机制
2.2.1MMPs在背根神经节（dorsal root ganglion， DRG）促进疼痛的机制通过免疫组织化学染色、免疫细胞化学染色及免疫荧光双标等形态学技术检测到，在DRG主要表达有MMP-1、-2、-3、-9、-13、-14、-24和-28。其中，MMP-1和MMP-13表达在βIII-微管蛋白阳性神经元［11-12］；
MMP-2和MMP-9表达在快传导的A型和慢传导的C型神经元；
MMP-2和MMP-14表达在卫星细胞［13］；
MMP-3表达在大直径DRG神经元；
MMP-24表达在A型神经元。免疫荧光双标技术检测到，MMP-9与内皮素受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor， AMPAR）、μ阿片受体（mu opioid receptor， MOR）和Mas相关基因C（Mas-related gene C， MrgC）受体共表达于DRG神经元，其中内皮素受体、AMPAR和MOR激活促进MMP-9表达，但MrgC受体激活抑制MMP-9表达［14］。
研究观察到，在脊神经结扎、糖尿病神经病理性疼痛、切口痛或化疗痛等多种大鼠/小鼠模型，分布在DRG的MMP-1、-2、-3、-9和-24表达上调，下调这些MMPs的表达或抑制其活性具有镇痛效应［15］。这些MMPs在DRG促进病理痛发生与维持的机制有以下几种：
2.2.1.1促进外周神经损伤与功能障碍在糖尿病神经病理性疼痛和坐骨神经损伤的疼痛大鼠，位于DRG的MMP-9和MMP-14表达及活性均上调，可以参与切割髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein， MBP）导致其降解，其降解片段进一步诱导施万细胞MMP-14表达增加，神经沃勒样变性，坐骨神经纤维直径减小，轴突功能障碍；
MMP-14还可以促进MMP-2的切割与活化，促进疼痛的发生与维持；
相反，基因敲除或在坐骨神经损伤位点进行神经内注射MMP-14抑制剂可以逆转MBP降解，维持坐骨神经纤维和髓鞘稳态，从而缓解神经病理性疼痛［16-17］。
2.2.1.2促进DRG氧自由基和炎症因子生成在坐骨神经结扎、足底切口以及紫杉醇/奥沙利铂照射的化疗痛以及吗啡耐受的疼痛大鼠/小鼠，DRG分布的MMP-2、-3和-9的表达及活性均上调，活性氧（reactive oxygen species， ROS）、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）及诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）生成增多，提示这些MMPs可能通过加强DRG的炎症反应促进痛觉敏化。随后的研究表明，在DRG神经元，MMP-2和MMP-9通过促进细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase， ERK；
与MMP-2共定位）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase， p38 MAPK；
与MMP-9共定位）磷酸化导致IL-1β生成增加［13， 18］；
MMP-3和MMP-9的活化促进DRG巨噬细胞产生大量ROS；
另外，MMP-2/9既可以降解施万细胞膜中的Ⅳ型胶原蛋白，导致血液中的巨噬细胞穿过施万细胞基底层释放TNF-α，也可以直接切割pro-TNF-α，促进其与肿瘤坏死因子受体1结合，促进神经损伤区域的炎症反应，导致神经病理性疼痛。因此，在外周神经损伤、足底切口、化疗痛以及吗啡耐受的疼痛大鼠/小鼠，鞘内注射MMP-2/9抑制剂、MMP-9抑制剂Ⅲ、TIMP1（抑制MMP-9活化）或MMP-9中和抗体可以通过抑制ERK和p38 MAPK活化、减少氧自由基和炎症因子生成，从而发挥镇痛效应［19-21］。其中，DRG分布的肥大细胞蛋白酶1（mast cell protease-1， Mcpt-1）可以切割MMP-3导致其激活；
神经元或巨噬细胞释放高迁移率族蛋白B1，激活Toll样受体4/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，导致MMP-9激活［22］。
2.3MMPs促进疼痛的中枢机制
2.3.1MMPs在脊髓背角促进疼痛的机制脊髓背角是疼痛信息整合的关键部位，接收来自感觉神经纤维输入的伤害性信息。免疫组织化学染色、免疫细胞化学染色及免疫荧光双标等形态学技术检测到，MMP-2、-3、-7、-9、-12、-13、-14、15、16、-17和-24表达在脊髓背角。其中MMP-9［16］表达在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞；
MMP-17和MMP-24［23］主要表达在神经元和小胶质细胞；
MMP-24在初级传入神经末梢也有表达；
MMP-2、-7、-10、-12、-14、15、-16和-25主要表达在小胶质细胞［24］。在多种疼痛动物模型，分布于脊髓背角的MMP-2、-9和-24表达上调，下调这3种MMPs的表达或抑制其活性具有镇痛效应［15］，TIMP1和TIMP2通过抑制MMP-9和MMP-2的活性，从而抑制背角胶质细胞活性，疼痛得到缓解。在脊髓背角，MMP-2的表达受到DNA甲基化调控［25］；
背角炎症因子、氧自由基和1-磷酸鞘氨醇受体2（sphingosine-1-phosphate receptor 2，）基因敲除可促进MMP-9表达上调［26-28］；
而大麻素CB2受体激活可以抑制背角MMP-2/9表达，减轻痛敏［29］。
目前研究表明，MMP-2、-9和-24在脊髓背角促进神经病理性疼痛发生与维持的机制有以下几种：
2.3.1.1提高感觉神经元兴奋性在大鼠关节腔内注射胶原酶之后，DRG神经元MMP-1表达增加，经过初级传入终末到达脊髓背角，促进P物质释放，导致背角神经元兴奋性增强，大鼠机械痛阈降低［12］。在吗啡依赖小鼠，出现热痛敏和机械痛敏症状后，鞘内给予MMP-9抑制剂可下调背角神经元MMP-9表达/活性，NR1、ERK、蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependent protein kinase II， CaMKII）和环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein， CREB）磷酸化程度恢复正常，痛敏症状缓解；
但鞘内注射外源性MMP-9则痛敏症状加重，背角NR1/NR2B以及下游ERK1/2、CaMKII和CREB磷酸化增强，提示MMP-9的表达/活性增强通过作用于神经元-甲基-D-天冬氨酸（-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体导致感觉神经元兴奋性增强。另外，在吗啡耐受小鼠，脊髓背角的MMP-2和MMP-9可以切割EphB1受体，促进其与配体ephrinB2结合，EphB1受体磷酸化增强，招募含SH2结构域的Src并与NMDA受体结合，NR1和NR2B亚单位磷酸化增强，CaMKII、CREB及ERK磷酸化增加，背角神经元兴奋性增加，实验动物出现痛觉过敏。
2.3.1.2促进背角星型胶质细胞和小胶质细胞激活在后肢慢性缺血、脊神经结扎以及糖尿病神经病理性疼痛的大鼠/小鼠，均检测到背角MMP-2和MMP-9表达上调，星形胶质细胞标志物胶质细胞激活，胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）和小胶质细胞标志物离子钙结合衔接分子1 （ionized calcium binding adapter molecule-1， Iba-1）表达上调。研究表明，在脊髓背角，MMP-2和MMP-9既可以促进c-Jun氨基末端激酶1/2、ERK以及Wnt/β-Catenin通路磷酸化导致星形胶质细胞激活［30］，也可以促进p38MAPK磷酸化导致小胶质细胞激活。因此，鞘内注射MMP-2抑制剂APR100、-siRNA、MMP-9抑制剂或-siRNA可下调背角MMP-9表达/活性，抑制背角胶质细胞激活和随后的炎症因子生成，发挥镇痛效应［16， 30-31］。
2.3.1.3促进其他神经活性物质发挥作用，促进痛觉敏化脊髓背角分布的MMP-2、-3的-9可切割IL-1β前体序列成为具有活性的IL-1β，作用于背角神经元，促进NMDA受体激活，PKC磷酸化增强，导致痛觉敏化［32］；
MMP-2和MMP-9切割C-X3-C基序趋化因子1（C-X3-C motif chemokine 1，CX3CL1）前体序列，其从膜蛋白转变为游离蛋白，促进CX3CL1与小胶质细胞CX3CL1受体的结合，激活磷脂酶C/PKC/RAS/丝裂原活化蛋白激酶激酶/P38信号促进小胶质细胞释放更多的炎症因子，导致痛觉敏化［33］。因此，抑制脊髓背角MMP-2、-3和-9的活性可以抑制炎症因子发挥作用，减轻痛觉敏化。此外，MMP-24既可以促进Aβ纤维末梢从背角III-VI层发芽并侵袭到Ⅱ层，也可以直接切割肥大细胞中的N-钙粘蛋白，促进肥大细胞IL-1β和TNF-α释放，加强痛觉敏化。研究观察到，在脊神经结扎［34］或自身免疫性脑脊髓炎［35］的疼痛小鼠，在中脑导水管灰质（periaqueductal gray， PAG）分布有食欲素受体1阳性的神经元，其下行纤维到达脊髓背角，可以抑制背角MMP-9、iNOS和IL-12的表达，并上调转化生长因子β和MBP的表达，有助于减轻背角的神经炎症，恢复神经元胞外微环境稳态，起到镇痛作用。
2.3.2MMPs在脊髓上水平促进疼痛的机制脊髓水平以上包括脑干、间脑和大脑皮层，参与处理来自脊髓上行的疼痛信息并进行整合，产生痛觉感受。免疫组织化学染色、免疫细胞化学染色及免疫荧光双标等形态学技术观察到，MMP-2、-3、-8和9表达于多个脑区，可能参与了神经病理性疼痛的发生与维持。其中，MMP-2和MMP-9表达于大脑皮层、杏仁核和海马等部位［36］。在颞下颌注射弗氏完全佐剂诱导的面部疼痛大鼠，杏仁核、海马、下丘脑和中脑导水管周围灰质星形胶质细胞分布的MMP-2和MMP-9表达上调，有可能与星形胶质细胞活化有关［36］。MMP-9敲除或鞘内注射MMP-9抑制剂或侧脑室注射GM6001可降低吗啡耐受疼痛小鼠中脑分布的MMP-9活性及表达，增强吗啡镇痛效应，延长吗啡镇痛维持时间［37］。此外，MMP-3表达于大脑皮层和海马［38-39］。在前扣带皮层分布的MMP-3可以切割NMDA受体，增强谷氨酸受体突触传递效能，促进外周神经损伤后的痛觉敏化［40］；
MMP-8则主要表达于海马［41］。小鼠胫骨骨折后，伴随着痛觉过敏症状，海马MMP-8表达上调，促进神经元细胞外基质成分降解，糖胺聚糖、蛋白聚糖、透明质酸合成酶（hyaluronan synthase， HAS）2、HAS3、HAPLN1及TIMP2表达下调，导致细胞外基质刚度下降，海马神经元树突复杂性降低；
但基因敲减可通过稳定海马神经元细胞外基质成分，维持海马神经元的正常形态和功能从而发挥镇痛效应［41］。
综合以往研究，在外周神经损伤后，MMP-2和MMP-9在DRG、脊髓背角和PAG参与痛觉敏化；
而MMP-3在DRG和海马参与痛觉敏化。这种单一MMP在多位点参与神经痛形成与维持的现象使得研发针对该种MMP的镇痛药物具有潜在的可能性。目前已开发出三类合成MMPs抑制剂：经典Zn2+结合类、新型Zn2+结合类和非Zn2+结合类。巴马司他是一类含有锌螯合基团的MMPs抑制剂，可抑制关节痛大鼠软骨蛋白降解与炎症反应，缓解后爪肿胀与疼痛反应。腹腔注射广谱MMPs抑制剂GM6001（广谱MMP抑制剂）可抑制背角神经元和胶质细胞分布的MMP-2、9、17和24表达，抑制DRG神经元MBP降解和脊髓P物质释放，阻止巨噬细胞通过血-脊髓屏障浸润脊髓并抑制胶质细胞活化，缓解坐骨神经结扎大/小鼠神经病理性疼痛［23］。此外，MMPs中和抗体同样抑制MMPs表达，腹腔注射MMP-9中和抗体抑制坐骨神经挤压小鼠巨噬细胞向神经受损部位募集和迁移。尽管已发现或合成了部分MMPs抑制剂作为临床候选药物，但存在特异性不高、副作用较大且生物利用度低的缺点。
在药物研发的过程中，无论是研发MMPs抑制剂或者是相关的中和抗体，都需要极高的生物制药制造工艺，从而限制其走向临床。我国对中草药的开发与使用已有上千年时间，近年对天然产物的提取和优化工艺水平显著提升，多种植物来源的MMPs抑制剂成为研究的一个热点。在外周神经损伤后，脊髓背角分布的MMP-9迅速上升可能与早期神经痛的发生有关，稍迟的MMP-2表达上升可能与神经痛的长期维持有关［21］，研发同时具有MMP-2和MMP-9活性抑制效应的药物或许有望获得更好的镇痛效应。如异荭草苷灌胃、腹腔注射川芎嗪/芍药苷甚至电针“足三里”穴位均可减轻外周神经损伤导致的疼痛，其脊髓背角MMP2/9的表达下降，炎症因子生成减少，从而发挥镇痛效应［32， 42-43］。表没食子儿茶素没食子酸酯（C22H18O10）作为天然MMPs抑制剂可降低椎间盘细胞MMP-1、-3和-13表达，减轻神经炎症和氧化应激，缓解髓核诱导的大鼠神经根性疼痛［44］。
综上所述，表达于DRG、脊髓背角和多个脑区的MMPs参与了神经病理性疼痛的发生与维持，其机制主要包括MMPs促进胶质细胞激活导致氧化应激与炎症因子生成，并促进感觉神经元兴奋性增强等。在以往的动物实验中，口服或者鞘内给予某些MMPs抑制剂能够有效减弱实验动物的神经病理性疼痛症状。深入探讨MMPs参与神经病理性疼痛的机制有助于加速新药研发，解决神经病理性疼痛的治疗难题。
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Progress in role of matrix metalloproteinases in neuropathic pain
XIE Ye， WAN Qi， MU Jingran， LUO Yan， ZENG Junwei
（，，563000，）
Matrix metalloproteinases are known to promote glial cell activation， oxidative stress， inflammatory cytokine production and sensory neuronal hypoexcitability via cleaving substrate proteins such as myelin basic protein， collagen， tumor necrosis factor-α precursor and interleukin-1β. Interaction of matrix metalloproteinases participates in the development and maintenance of neuropathic pain at the level of the dorsal root ganglion neurons， spinal dorsal horn and brain. Therefore， matrix metalloproteinases may be promising targets for the treatment of neuropathic pain. This paper reviews progress made in elucidating the functions and mechanisms of MMPs in neuropathic pain， which may provide useful references for the development of targeted drug therapies in the future.
matrix metalloproteinases；
neuropathic pain；
spinal cord；
dorsal root ganglion；
inflammation
R338.2；
R363.2
A
10.3969/j.issn.1000-4718.2023.02.022
1000-4718（2023）02-0379-06
2022-07-28
2022-11-14
［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No. 31860291）；
贵州省教育厅创新群体重大研究项目（黔教合KY字［2018］025号）
Tel：
0851-28642721；
E-mail：
junweizeng@sohu.com
（责任编辑：李淑媛，罗森）
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