崔力方，冯 睡，高 颖，赵洪禹
患者女性，61岁，因发现头颈部多发皮肤结节于2021年7月29日就诊于北京世纪坛医院耳鼻喉科。查体：患者前额、眉弓、头皮、下颏、双侧颈部及项部多发小结节，无破溃及糜烂，遂行手术切除。患者于2002年确诊为升结肠腺癌，行手术切除并化疗。2009年患者发现右侧鼻翼肿物，病理证实为高分化鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)后行放疗。2015年病理检查为降结肠癌行手术切除并行化疗，同年患者后背部有肿物，切除后病理诊断为皮脂腺腺瘤。2021年6月患者右侧鼻翼有肿瘤，病理诊断为高分化SCC，同年患者复查肠镜发现直肠息肉，确诊为管状腺瘤。该患者有癌症家族史。
病理检查眼观：切除的肠管(降结肠)可见溃疡性肿物，环周生长，大小5 cm×3.5 cm×1.5 cm，肿物侵犯肠壁全层；
送检鼻翼部肿物，不规则组织1个，大小1.2 cm×1.0 cm×0.8 cm，表面可见最大径约1 cm肿物，可见破溃，不光滑，与周围组织界限尚清；
送检头颈部多发结节，肉眼见皮肤表面灰褐区，最大径0.1～0.2 cm，平于皮表。镜检：结直肠肿瘤显示中分化管状腺癌侵犯肠壁全层(图1)。鼻部肿瘤镜检示肿瘤由成巢的鳞状上皮组成，延伸到真皮。细胞具有丰富的嗜酸性胞质和大的泡状细胞核，有明显的细胞间桥和角化(图2)，诊断为高分化SCC。头颈部多发结节镜下见肿瘤界限清楚，呈分叶状，小叶内为皮脂腺细胞，小叶周边为基底细胞样细胞。小叶主要由高度分化的空泡状皮脂腺细胞构成(图3)，诊断为皮脂腺腺瘤。免疫组化显示送检的所有肿瘤组织中MSH2(图4～6)和MSH6表达缺失，而MLH1和PMS2均表达。微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)检测示结肠癌6个位点均不稳定，因此该肿瘤为高度MSI。
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病理诊断：Muir-Torre综合征。
讨论Muir-Torre综合征是有一个或多个皮脂腺肿瘤或角化棘皮瘤，以及至少一个与Lynch或遗传性非息肉病性结直肠癌综合征相关的内脏恶性肿瘤[1]。皮脂腺肿瘤包括皮脂腺腺瘤、皮脂腺瘤、皮脂腺癌，在正常人群中较为少见，一般发生于老人头颈部，其中39%～62%的皮脂腺肿瘤是Muir-Torre综合征的一部分[2]，尤其﹤60岁患者发生的多发性皮脂腺肿瘤与Muir-Torre综合征关系更为密切。56%的患者皮脂腺肿瘤晚于内脏恶性肿瘤发生，6%的患者两者同时发生，22%的患者皮脂腺肿瘤早于内脏恶性肿瘤发生。因此，一旦发现皮脂腺肿瘤均需进行免疫组化检测4种错配修复(mismatch repair, MMR)蛋白，这对诊断Muir-Torre综合征Ⅰ型具有80%的敏感性；
对MLH1和MSH2的抗体敏感性更高。如果MMR蛋白免疫组化染色阳性，依然建议进行MSI检查，并仔细询问患者个人史及家族史，注意排查是否存在Muir-Torre综合征[3-4]。
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近年，采用免疫组化和分子遗传学研究在Muir-Torre综合征的诊断中越来越重要。有研究[5]表明，Muir-Torre综合征患者的皮脂腺肿瘤中MMR蛋白的免疫表型与基因突变一致率高达94.7%，位于非面部的皮脂腺肿瘤免疫表型与基因突变一致率达100%。此外，该患者发生的所有肿瘤中均出现相同的MMR蛋白缺失，也提示患者可能存在胚系突变。本例患者的父亲分别于73、76岁确诊为胆管癌和鼻部皮肤SCC；
叔叔于60岁诊断为结肠癌，弟弟于53岁确诊为直肠癌，均已死亡。因此，本例虽未进行血液基因检测，但仍然诊断为Muir-Torre综合征。当然，我们也建议患者行二代测序明确基因突变类型，从分子层面进一步提供诊断Muir-Torre综合征的依据。
Muir-Torre综合征临床少见，全球报道约200余例[6]，50%的患者伴家族史，男女比为3 ∶2，任何年龄均可发病，皮脂腺肿瘤的平均年龄为53岁，内脏恶性肿瘤的平均年龄为50岁。
Muir-Torre综合征鉴别诊断：(1)Gardner综合征：是一种以多发结直肠息肉、多发性骨瘤、皮肤和软组织肿瘤为特征的罕见性家族性腺瘤性息肉病，为常染色体显性遗传病。任何年龄均可发病，年轻人居多；
其与5q21的APC基因突变有关。(2)Peutz-Jeghers综合征：又称黑斑息肉综合征，是一种常染色体显性遗传病。色素斑通常发生于面部、口唇周围、颊黏膜等；
胃肠道息肉常呈多发性，可发生于整个胃肠道，以小肠多见；
位于19p13.3位点STK11/LKB1基因的突变是该综合征发病的最常见原因。(3)Cowden综合征：是一种少见的常染色体显性遗传病，表现为胃肠道多发息肉伴面部小丘疹、肢端角化病和口腔黏膜乳头瘤样病变，呈“鹅卵石样外观”，黄斑色素沉着的龟头也是重要的诊断线索；
该病与10q23的PTEN基因突变有关。(4)痣样基底细胞癌综合征(basal cell nevus syndrome, BCCS)：又称Gorlin综合征，是一种常染色体显性遗传病，临床较少见。其特征性表现包括多发性基底细胞癌，颌骨牙源性囊肿、掌跖坑，骨骼异常、颅内异位钙化和面部畸形等。大多数患者可以根据临床特征进行诊断。(5)Ferguson-Smith综合征：是一种常染色体显性遗传病，主要表现为自发性消退和复发的青少年期溃疡性角化棘皮瘤；
与位于9q22-31的MSSE基因突变有关。(6)结节性硬化症：又称Pringle-Bournevile病，是一种罕见的常染色体显性遗传的多系统神经皮肤综合征。临床特征是面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智力迟钝，其中皮肤损害主要发生于口鼻三角区，对称蝶形分布。该病与16p13的TSC1或TSC2基因突变有关。
Muir-Torre综合征患者及家庭成员的治疗及监测：Muir-Torre综合征患者和高危家庭成员应接受遗传咨询，并定期进行监测。患者应每年进行一次皮肤科检查，以寻找可疑病变。女性每年进行乳腺和盆腔检查，男性进行睾丸和前列腺检查。女性定期进行阴道超声检查和子宫内膜活检，及早发现妇科恶性肿瘤。有胃癌病史的家庭成员，应考虑胃镜检查。
Muir-Torre综合征是一种少见的常染色体显性遗传综合征，多发性皮脂腺肿瘤对其具有提示意义，患者及其家庭成员需进行密切监测，以便早期发现恶性肿瘤进行治疗。
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