方笑丽，唐 昆，李 明，刘健惠，潘雯瑜，鲍瑞洋
(1.安徽中医药大学第一附属医院肛肠三科，安徽 合肥 230031；
2.上海现代制药股份有限公司，上海 201208)
各类肛肠疾病，如混合痔、肛瘘、肛周脓肿、肛瘘、肛裂及各类复合性肛肠疾病是临床常见病及多发病，不仅在中国人群中发病率较高，且大多患者需手术治疗[1]。肛肠疾病术后创面的愈合问题是长久以来困扰医患双方的一个难题，由于其术后创面一般采取开放性处理，因此往往存在创面愈合缓慢、疼痛明显、分泌物较多及总体愈合所需时间较长等问题，严重影响肛肠疾病患者术后的恢复和预后，而术后换药治疗的成功与否，直接影响术后创面愈合的速度和质量，决定了整体病程的长短[2]。
积雪苷具有改善皮肤状态、促进伤口愈合和抗溃疡的作用。近年来，有研究[3-7]报道积雪苷在治疗多种烧伤、蛇咬伤、皮肤激光治疗、放射治疗、妇科手术等创面方面具有一定的促愈合作用，并有研究[8]认为积雪苷治疗创面愈合时，相较于传统的激素类药物和钙离子拮抗剂药物对增生性瘢痕有更好的治疗效果。但目前，有关积雪苷治疗各类肛肠疾病术后创面的疗效鲜见报道。
为进一步明确积雪苷及其不同剂型的组合使用对各类肛肠疾病术后创面愈合的作用，本研究采用开放、随机、平行对照的研究设计，对比单用积雪苷霜软膏与积雪苷霜软膏联合片剂及单纯常规清洁换药治疗效果上的差异，评估积雪苷及其不同剂型的组合使用在创面缩小率、疼痛缓解、组织生长情况、分泌物情况、临床疗效及创面愈合时间上的差异。
1.1 诊断标准 参照《中国痔病诊疗指南(2020年)》《中医肛肠科临床诊疗指南(2020年)》进行肛肠疾病的临床诊断。
1.2 入选标准 ①需要接受肛肠病手术治疗；
②年龄满18周岁；
③患者知情同意，愿意参加本次临床试验。
1.3 排除标准 ①已知对积雪苷过敏；
②入组前12周内曾参加其他临床试验；
③既往患有结直肠恶性肿瘤；
④合并心脑血管、肝、肾、血液等系统功能严重障碍者；
⑤处于妊娠期或哺乳期或月经期的女性；
⑥临床资料不完整。
1.4 一般资料 共计180例患者进入本次临床试验，其中单纯混合痔59例、环状混合痔26例、纯肛瘘22例、单纯肛周脓肿21例、复杂性肛瘘6例、单纯肛裂4例、肛门狭窄1例、上述复合性疾病41例(如肛瘘合并肛裂、肛周脓肿合并混合痔及混合痔合并肛瘘)。受试者年龄范围为18～79岁，平均年龄(40.4±12.9)岁；
受试者中男92例，女88例。本次临床试验采用开放、随机、平行对照的研究设计，采用随机方法将180例受试者随机分为A组(术后仅常规清洁换药)、B组(术后积雪苷霜软膏外敷联合常规清洁换药)、C组(术后积雪苷霜软膏外敷联合积雪苷片口服及常规清洁换药)，每组60例。A组男32例，女28例；
平均年龄(42.83±14.28)岁；
平均身高(168.75±8.19)cm；
平均体质量(66.70±12.44)kg。B组男32例，女28例；
平均年龄(39.95±12.62)岁；
平均身高(168.16±7.88)cm；
平均体质量(67.82±13.63)kg。C组男28例，女32例；
平均年龄(38.45±11.30)岁；
平均身高(168.50±7.67)cm；
平均体质量(66.23±11.76)kg。3组患者性别、年龄、身高、体质量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有受试者在入组前均签署知情同意书，试验方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理学委员会审核通过，伦理审查批件号：21AH-64。
2.1 治疗方法 A组患者肛肠病术后仅接受常规清洁换药，直至痊愈。B组患者肛肠病术后接受积雪苷霜软膏外敷，每日2次，每次3 g，同时接受常规清洁换药，直至痊愈；
C组患者肛肠病术后接受积雪苷霜软膏外敷，每日2次，每次3 g，同时予以积雪苷片剂口服，每日3次，每次3片及常规清洁换药，直至痊愈。积雪苷霜软膏(国药准字：Z31020564；
规格：每10 g含积雪草总苷0.25 g，每支30 g)、积雪苷片(国药准字：Z20083081；
规格：每片150 mg，每片含积雪草总苷12 mg，每盒48片)均由上海现代制药股份有限公司提供。
2.2 观察指标及方法
2.2.1 创面缩小率 创面测量参照陈竑旭等[9]研究方法，换药前用保鲜膜铺于创面，用黑色马克笔勾勒出整个创面的轮廓，最后将保鲜膜平铺于边长为1 cm的正方形方格纸上累计创面面积。创面缩小率=(术后当天测量创面总面积-治疗后随访当天测量创面面积)/术后当天测量创面总面积×100%。
2.2.2 疼痛程度 术后疼痛程度测量参照WHO的疼痛标准分级，分别于术后第1天、第5天和第10天通过现场询问的方式对患者进行调查评估[10]。①0分，无疼痛，没有任何痛感；
②1分，轻度疼痛，可以耐受，睡眠不受影响，不烦躁；
③2分，中度疼痛，疼痛虽可耐受，但影响睡眠质量，较为烦躁，尚无需镇痛药物；
④3分，重度疼痛，不可耐受，难以入眠，特别烦躁，需镇痛药物维持治疗。
2.2.3 组织生长情况 分别于术后第1天、第5天和第10天对患者创面进行肉眼观察并记录，评分标准：①0分，良好创面，创面肉芽生长优良，伤口基本愈合；
②1分，较好创面，创面肉芽生长较好，色鲜红，创面平整且密布颗粒状肉芽；
③2分，一般创面，肉芽生长情况一般，创面较平整并散布淡红色颗粒肉芽；
④3分，较差创面，肉芽生长缓慢或无明显肉芽，创面不平整，且少量肉芽颗粒呈黯淡色。
2.2.4 分泌物情况 在为患者换药时观察纱条的渗透情况，3组患者均采用等长、等宽、等面积同厂家生产的纱条填充创面或引流，并于换药时观察纱条上分泌物渗出情况[11]。具体计分方法：①0分，创面基本无分泌物，表面无菌纱布轻微浸湿；
②1分，创面分泌物较少，表面无菌纱布浸湿1层及以下；
③2分，创面分泌物中量，表面无菌纱布浸湿1～2层；
④3分，创面分泌物较多，表面无菌纱布浸湿3层及以上。
2.2.5 创口愈合时间 观察并记录患者创口愈合所需的治疗时间。创口愈合标准为创面完全恢复，没有肉芽组织存在，没有桥型愈合，没有出血，无分泌物渗出，创面无疼痛。
2.3 安全性观察 在治疗期间记录受试者出现皮疹、呕吐、腹痛、腹泻、粒细胞减少、肝功能异常及肾功能异常等不良反应的发生情况。
3.1 3组患者创面缩小率比较 每组患者术后第5天较术后第1天、术后第10天较术后第5天创面均显著缩小(P<0.05)。术后第1天3组患者创面缩小率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
术后第5天、术后第10天C组患者创面缩小率显著大于其他两组(P<0.05)。见表1。
表1 3组患者创面缩小率比较
3.2 3组患者疼痛评分比较 每组患者术后第5天较术后第1天、术后第10天较术后第5天疼痛评分均显著减少(P<0.05)。术后第5天、术后第10天，B组疼痛评分较A组显著减少(P<0.05)；
C组疼痛评分分别较A组、B组显著减少(P<0.05)。见表2。
表2 3组患者疼痛评分比较
3.3 3组患者创面组织生长情况评分比较 每组患者术后第5天较术后第1天、术后第10天较术后第5天创面组织生长情况评分均显著减少(P<0.05)。术后第5天、术后第10天，B组创面组织生长情况评分较A组均显著减少(P<0.05)；
术后第1天、术后第5天、术后第10天，C组创面组织生长情况评分较A组均显著减少(P<0.05)。见表3。
表3 3组患者创面组织生长情况评分比较
3.4 3组患者分泌物情况评分比较 每组患者术后第5天较术后第1天、术后第10天较术后第5天分泌物情况评分均显著减少(P<0.05)。术后第5天、术后第10天，B组分泌物情况评分较A组均显著减少(P<0.05)；
术后第1天、术后第5天、术后第10天，C组分泌物情况评分较A组均显著减少(P<0.05)。见表4。
表4 3组患者分泌物情况评分比较
3.5 3组患者创面愈合时间比较 A组患者创面愈合时间为(37.00+3.88)d、B组患者创面愈合时间为(33.87±3.38)d，C组患者创面愈合时间为(30.65±3.00)d。3组患者创面愈合时间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中C组患者创面愈合时间最短(P<0.05)。
3.6 安全性评价 3组患者在治疗期间均未有不良反应情况的发生。
本研究结果表明，采用积雪苷霜软膏外敷联合积雪苷片口服及常规清洁换药的方法治疗肛肠手术创面，术后创面的缩小率、疼痛评分均显著优于积雪苷霜软膏外敷联合常规清洁换药的方法(P<0.05)，术后创面愈合时间显著小于积雪苷霜软膏外敷联合常规清洁换药的方法(P<0.05)。此外，各组患者在治疗期间均无任何不良反应的发生。结果说明积雪苷霜软膏和片剂的联合治疗明显优于单用积雪苷霜软膏或常规清洁换药，对各类肛肠病术后创面愈合具有显著的促进作用。
由于各类肛肠疾病术后创面往往是复杂性伤口，且采取开放性处理，并不会缝合，生长愈合所需时间较长，并对患者术后恢复、精神状态以及心理健康等产生一定负面影响，如创面疼痛、括约肌痉挛、肛门水肿及瘢痕挛缩，因此设法通过药物治疗促进伤口快速愈合、减少瘢痕增生及避免影响肛门功能是手术治疗成功的关键[12]。
研究[13-14]报道，中医药能够在机体抗炎、组织再生等方面发挥良好作用。近年来基础实验[15-16]表明，积雪苷对成纤维细胞增殖及结缔组织生长因子表达具有双向调节作用，能够有效促进细胞周期蛋白B1和增殖细胞核抗原的表达，通过使细胞周期的S和G2期明显提前，加快细胞增殖，修复皮肤屏障功能，以达到促进创面愈合的作用。本研究同样发现，积雪苷通过促进局部血液循环，减轻组织水肿，加速肉芽生长，减轻创面疼痛，促进各类肛肠疾病术后创面的愈合，尤其缩短创面愈合时间，加快创口愈合速度，提高愈合质量，且未因肉芽组织生长过快导致桥型愈合或肉芽组织过长，对改善肛肠疾病患者的手术预后及康复治疗效果具有重要的临床意义。同时，本研究发现，应用积雪苷的患者，手术创口处瘢痕更为柔软平坦，可以预防因瘢痕挛缩导致肛门狭窄，避免二次手术风险。
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