邓 静， 雷 迁
(1.成都大学附属医院麻醉科，四川 成都 610081；
2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川 成都 610072)
据估计，在世界各地，大约有1.4亿人长期居住在海平面2500 m以上，即高海拔地区[1, 2]。每年有多达4000万人暂时居住在这些地方[3]。高海拔地区以低氧、低压为特征。不同海拔高度会导致吸入氧分压降低25%～60% (分别在2500 m和8000 m)。高海拔低氧暴露会伴随着人体动脉血氧饱和度(SaO2)的下降，进而引起人体细胞信号级联、氧化应激、促炎因子激活、自主神经活性失衡等。研究证实高海拔低氧暴露与心律失常具有相关性[4]，可能增加心源性猝死的风险。本文就高海拔低氧急慢性暴露与心律失常易感可能的机制进行综述，以及针对高海拔暴露人群心电图重点监测参数给出一些建议。本综述中将高海拔低氧暴露时间少于2周定义为急性暴露，时间大于2周定义为慢性暴露。
1.1 颈动脉体的改变交感神经活性增强在心律失常的发生发展中起重要作用，颈动脉体在高海拔低氧暴露患者交感神经活性增强中扮演重要角色。颈动脉体作为重要的外周化学感受器，主要功能是感受动脉血氧分压的变化，将化学信号转为电信号，通过窦神经传入中枢神经系统，反射性引起呼吸加深加快、血压升高、交感神经活性增强等反应，增强机体低氧适应。低氧抑制颈动脉体内血管球细胞K+通道活性，导致K+流出减少和细胞膜去极化，随后电压门控 Ca2+通道激活， Ca2+内流增加、细胞内Ca2+浓度增加、触发神经递质释放，并作用于附近的传入神经末梢[5, 6]，最终感觉信息被传递给调节呼吸的中枢脑干神经元。急性缺氧对颈动脉体内离子通道的影响主要是由于先前存在的离子通道蛋白状态的改变，而慢性缺氧会导致颈动脉体内血管球细胞的增生及血管球细胞中 Na+和 Ca2+通道密度的增加，这可能是由于基因表达的改变而发生的。低氧诱导因子(HIF)是机体适应慢性缺氧最重要的调节转录因子,低氧诱导其表达增加。HIF调节缺氧条件下电压依赖性钙通道的表达增加，这可能是慢性缺氧导致颈动脉体的缺氧敏感性增强的原因之一[7, 8]。低氧对颈动脉体内离子通道的转导和传递的影响的确切机制有待确定。
综上可知，低氧通过刺激颈动脉体增加神经递质的释放，从而导致交感神经系统活性增加，导致血管活性激素如去甲肾上腺素、肾上腺素的血浆水平增高，直接或间接地引起心脏自律性的改变成为心律失常的基础。
1.2 自主神经功能失衡高海拔低氧暴露对自主神经功能的影响是复杂的。多项研究结果表明急性低氧会导致交感活性增强[9, 10]，并且随着海拔高度的增加及吸入氧浓度的降低，交感神经活性越强。而慢性高海拔缺氧暴露与自主神经活性的关系不同学者得出了相互矛盾的观察结果。Lundby等[11]表示慢性低氧会导致适应了高海拔低氧环境的低地人(世居平原的居民)和高地人(世居高原的居民)保持着持续的交感神经激活。而Busch等[12]表示适应了高海拔低氧环境的高地人的交感神经活性在基础条件和反应条件下都较低，其具体机制尚未确定，作者推测是多个反射的综合结果。Boushel等[13]表明慢性高海拔低氧暴露使副交感神经活性增强。然而Siebenmann等[14]表明慢性低氧暴露2周后副交感神经活性降低。结果虽然不一致，但是间接说明慢性高海拔低氧暴露会使交感神经活性和副交感神经活性产生变化，这种变化可能是适应过程中不可或缺的一部分，也可能是增加高海拔暴露相关心律失常的有害因素。相互矛盾的结果可能与方法学不同相关，包括不同的受试者、不同的高海拔暴露方式等。目前不同人群针对高海拔环境的慢性暴露产生的自主神经变化研究的样本量稀少，亟需进一步探索。
1.3 心肌电位的改变因自主神经功能的失衡，心脏中交感神经和副交感神经信号传导之间可能发生冲突导致暴露于高海拔低氧环境人群的心脏事件。高海拔环境以低氧为主要特征，大量动物研究证实低氧影响参与形成心脏动作电位所有通道的活性，从而易导致心律失常和猝死。其机制主要是通过改变离子通道磷酸化状态或细胞氧化还原状态而对心肌细胞的功能产生影响。在心肌中，电压门控钠通道可通过快速Na+电流(INa)和晚期钠电流(ILATE)，前者是一种快速激活和失活的 Na+电流，决定了动作电位的升高、持续时间，后者有助于维持动作电位平台，通常ILATE 小于 INa 峰值的0.5%，低氧会增加ILATE[15]。研究证明ILATE的增加与心律失常具有相关性[16]。同时低氧也会导致心室肌细胞L型 Ca2+电流(ICa-L)降低[17]以及低氧可抑制延迟整流钾通道慢组分的基础电流[18]，这些变化均会促进心律失常的发生，其机制是延长了动作电位持续时间(APD) 和QT间期，降低了复极储备，增加了对后去极化的易感性。另外, 慢性缺氧可影响细胞膜内 Na+-K+泵的功能，导致细胞内 Na+增多, K+减少, 从而使心肌细胞的静息电位降低而具有舒张期自动除极化功能, 因此可导致心肌细胞的自律性异常升高,诱发各种心律失常的发生。近期有学者[19]在存在和不存在 β-肾上腺素能受体(β-AR)刺激的情况下进行了动作电位的 Lo-Rudy建模，模型结果显示单纯缺氧并不影响动作电位构型和动作电位持续时间，但在β-AR的刺激下，缺氧导致动作电位延长，并诱发早期后去极化和自发性心动过速。高海拔低氧的暴露，常常会导致广泛的交感神经激活并伴随着心脏中局部儿茶酚胺的过度释放，这似乎为高海拔低氧暴露易导致快速性心律失常以及猝死提供了理论基础，但这需要更多的临床证据或者随机对照实验加以验证。
2.1 心率急性高海拔低氧暴露通过刺激颈动脉体，导致肾上腺素能系统的激活和循环儿茶酚胺水平的增加。这种激活导致静息时和在一定强度运动水平时的心动过速。慢性高海拔低氧暴露对心率的影响不同学者给出了不同的结论。国外学者Siebenmann等[14]表明慢性缺氧导致静息心率增加。国内学者石亚君等[20]表明慢性高海拔低氧暴露导致静息心率降低。除了基础心率的变化，均未见导致心脏事件的严重心律失常。但Busch等[21]在海拔5050 m的低地人短暂的呼吸暂停应激期间发现了显著的心律失常事件，包括严重的心动过缓、窦性停搏、III度房室传导阻滞。随后他们在海拔4330 m的低地人中得出了相似的结论[22]。这些证据提示应关注高海拔暴露的人群在应激如运动、呼吸暂停期间的心率。特殊暴露人群如睡眠呼吸暂停综合征患者，传导阻滞人群应列为重点监测人群。
2.2 最大心率最大心率对运动训练强度具有科学性指导意义。研究证明最大心率随着海拔高度的增加和停留时间(适应)的延长而降低，并且与SaO2的降低具有相关性[23]，这可能是自主神经失衡的结果，也可能与低氧降低心肌收缩力相关。因此在高海拔用HRmax指导进行健身或者运动强度训练时，需要考虑最大心率受海拔高度的影响，否则可能导致运动强度不耐受，而引发一系列并发症。
2.3 心率变异性(heart rate variability，HRV)近年来高海拔环境暴露所引起的HRV变化逐渐引起了人们的关注。HRV是自主神经系统交感与副交感神经平衡的结果。HRV 增高，反映副交感神经优势；
HRV降低表明交感神经优势。多个研究证实海拔高度的增加与HRV的降低有关[20, 24, 25]， 且表现出性别差异[24]，HRV降低与恶性心律失常、猝死相关。通过监测HRV，可为恶性心律失常的发生发出预警信号。然而慢性高海拔低氧暴露是否对世居高海拔原住居民的HRV产生影响，还缺乏研究证据。
2.4 频率校正 QT 间期(QTc)和QTc 离散度(QTcd)QT间期是指QRS起点到T波的终点。QTc是心室复极的时间测量，指QT间期/RR间期，通常在0.40 s左右。QTcd是指十二导联心电图中最大QT间期和最小QT间期的差值。QTc和 QTcd增加，与室性心律失常和各种疾病猝死增加有关。Akcay表明中等海拔高度的健康人具有更长的QTc[26]。
Parodi等[27]也表明同海平面的居民相比，健康的高地人表现出较长的 QTc。肺部高压患者中，平均QTc 和 QTcd 与平均肺动脉压呈正相关，而在严重肺部高压患者中，平均 QTc 和 QTcd 明显升高[28]。从上述研究可以看出高海拔低氧暴露增加高原人群的QTc及QTcd，这些变化可能与高海拔地区室性心律失常和心源性猝死相关，其风险伴随着高原病的出现而增加。因此对高海拔暴露人群进行QTc及QTcd的动态监测是必要的。同时不建议合并长QT间期的患者进入高海拔地区。
高海拔低氧暴露与心律失常之间的关系复杂，目前国内外关于这一主题的研究，样本量及临床证据还十分不足。深入了解高海拔低氧暴露心律失常发生的机制，从而从根本上进行预防，以减少心脏不良事件的发生，具有重要的临床意义。
猜你喜欢动作电位海拔高度低氧不同海拔高度对柳杉生长及材质的影响安徽农学通报(2022年6期)2022-04-07间歇性低氧干预对脑缺血大鼠神经功能恢复的影响天津医科大学学报(2021年3期)2021-07-21故障状态下纯电动汽车环境压力及海拔高度估算方法北京汽车(2021年1期)2021-03-04诱导多能干细胞移植后对急性心肌梗死小鼠心肌局部单相动作电位的影响心肺血管病杂志(2020年5期)2021-01-14低氧诱导的miR-210在非小细胞肺癌中预后价值的探讨国际呼吸杂志(2019年2期)2019-02-14Wnt/β-catenin信号通路在低氧促进hBMSCs体外增殖中的作用国外医药（抗生素分册）(2016年5期)2016-07-12肉豆蔻挥发油对缺血豚鼠心室肌动作电位及L型钙离子通道的影响中国卫生标准管理(2015年17期)2016-01-20蛇床子提取液对离体蟾蜍坐骨神经动作电位的影响四川生理科学杂志(2014年2期)2014-02-28柴胡桂枝汤对离体蟾蜍坐骨神经动作电位的影响四川生理科学杂志(2014年1期)2014-02-28低氧培养促进小鼠骨髓间充质干细胞的增殖组织工程与重建外科杂志(2009年6期)2009-12-30
