王潇文 邱天明
儿童中枢神经系统肿瘤是仅次于白血病的第二常见儿童恶性肿瘤，是儿童肿瘤相关死亡的主要原因。2022年7月12日美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)发布了《2023.V1 NCCN临床实践指南：儿童中枢神经系统肿瘤》(以下简称指南)。指南是专门针对儿童中枢神经系统肿瘤的首份临床实践指南，对于儿童中枢神经系统肿瘤的治疗意义重大。指南重点阐述了儿童弥漫性高级别胶质瘤(diffuse high grade glioma,DHGG)的流行病学、分型、诊断、治疗等内容。本文对其进行简要解读，以便帮助从事于儿童中枢神经系统肿瘤的相关临床工作人员更好地理解和应用指南中的内容。
儿童DHGG的发病率约为1.8/10万人[1]。在儿童(年龄<19岁)脑肿瘤中，儿童DHGG约占14.8%，预后较差，5年总生存率<20%，其预后因素与发病年龄(年龄<3岁和>13岁)、肿瘤位置、性别、切除范围和基因改变相关。此外，儿童DHGG的遗传危险因素包括但不限于：1型神经纤维瘤病(NF1)、Li-Fraumeni综合征、Turcot综合征、Lynch综合征、体质错配修复缺陷(cMMRD)及电离辐射暴露等。
根据第五版(2021)WHO中枢神经系统肿瘤分类，脑胶质瘤分为成人型与儿童型，成人仍保留胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)这一概念，儿童病人则不再使用[2]。第4版(2016)中的儿童胶质母细胞瘤(GBM，WHO Ⅳ级)和儿童弥漫性中线胶质瘤(DMG，WHO Ⅳ级)都归属于第五版(2021)中的儿童弥漫性高级别胶质瘤(DHGG，WHO Ⅳ级)。第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类中，儿童DHGG可分为4型[3-4]：(1)弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27变异；
该类型符合，发生于脑部中线位置、呈弥漫性生长、具有胶质瘤病理学特征和H3K27分子变异4个特点；
病人对各种临床治疗方法均不敏感，一般预后很差，2年生存率<10%。目前有较多的靶向药物和临床免疫治疗的研究，ONC-201，IDO1抑制剂和CAR-T疗法可能有治疗潜力。(2)弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型；
该类型好发于较年长儿童和青年人的大脑半球，发病机制与组蛋白H3.3错义突变(H3.3G34突变)及PDGFRA共同驱动相关，常伴其他分子改变如：ATRX表达缺失、p53过表以及MGMT启动子的甲基化等。该类型对ONC-201不敏感，对替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)治疗可能获益。(3)弥漫性儿童高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；
该类型侵袭性较强，好发于大脑半球，此前被称为儿童GBM；
目前根据分子改变可以分为儿童GBM_MYCN(MYCN扩增)、儿童GBM_RTK1(PDGFRA扩增)和儿童GBM_RTK2(EGFR扩增)，病人一般预后不良；
(4)婴儿型半球胶质瘤；
该类型好发于新生儿和婴儿大脑半球，发病机制为受体酪氨酸激酶(RTK)驱动，通常携带受体酪氨酸激酶基因融合，包括ALK、NTRK1/2/3、ROS1和MET4等。目前有3种亚型：分别为ALK/ROS1/NTRK/MET融合的肿瘤、大脑半球RAS/MAPK驱动的肿瘤、中线RAS/MAPK驱动的肿瘤；
研究表明驱动肿瘤生长的这些激酶改变，很有希望成为治疗的潜在靶点[5]。
儿童DHGG的标准诊断应包括：(1)组织病理学(HE)；
(2)免疫组化(IHC)；
(3)分子基因检测(二代测序NGS和甲基化)。正常情况下，一般先行肿瘤的组织病理学和免疫组化检测，再行分子基因检测。免疫组化的结论，需要分子基因检测来进一步核实和确诊；
标本不足的情况下，可考虑减少免疫组化的检测项目(尤其是与分子检测重合的项目)；
针对免疫组化，指南建议对BRAF V600E、H3K27me3(及H3K27M)、INI1(SMARCB1)及IDH1 R132H等生物标志物进行检测。这些检测对于确定高级别和低级别胶质瘤，以及发现预后和治疗相关的分子变异至关重要。
不同于成人GBM主要关注IDH突变及MGMT甲基化的改变，儿童DHGG感兴趣的关键基因数量较多，变异类型多样(包括点突变、插入/缺失、拷贝数变化和融合)，因此，分子基因检测在儿童DHGG的诊断中意义重大[6]。目前，该《指南》推荐使用NGS来检测ROS1、MET、NTRK1/2/3、ALK和FGFR1/2/3融合变异；
推荐使用RNA测序和高分辨率拷贝数阵列方法来检测融合及拷贝数变异；
DNA甲基化分析虽可提供更客观、更准确的肿瘤分类，但目前暂不列入一线检测推荐。指南强烈建议，在临床背景下(家族史等)，儿童DHGG要考虑进行胚系基因检测来确定遗传性癌症风险[7]。指南也特别提醒NGS检测并不一定都能区分胚系变异和体系变异(例如tumor-only NGS检测方法)。因此，儿童DHGG的诊断，是基于组织病理、免疫组化、分子病理的整合诊断，这不仅对肿瘤进行精准的分类，有效指导后续辅助治疗，还能对判断病人预后及遗传咨询等提供有效信息。
儿童DHGG具有进展迅速，治疗复杂，预后较差等特点。针对初发肿瘤，目前该《指南》推荐的治疗手段包括外科手术及辅助治疗。外科手术的目标包括，(1)安全前提下最大限度地切除肿瘤，这是儿童DHGG治疗的关键，(2)术中获取足够的组织，以明确病理诊断及完善分子基因检测。但有一特殊病种，弥漫性脑桥内生型胶质瘤(Diffused intrinsic pontine glioma，DIPG)，由于它具有独特的影像学改变，因此一旦能影像学确诊，则无需外科手术，可直接进行放疗。
1.儿童DHGG的辅助治疗：指南强调了临床试验的重要性，同时推荐基于整合诊断的个体化辅助治疗方案；
具体如下：(1)针对儿童DHGG(除弥漫性中线胶质瘤伴H3K27变异型，以及桥脑位置的肿瘤外)；
3岁是一个关键点，年龄>3岁的患儿，建议行标准的放疗，后续可予以化疗(同步+辅助TMZ±洛莫司汀)[8-9]、靶向治疗(靶向药物±TMZ同步)。而年龄<3岁的患儿，建议延迟放疗(到3岁以上)，期间可以行单纯的系统性化疗(环磷酰胺/长春新碱/顺铂/依托泊苷，或者长春新碱/卡铂/替莫唑胺)[10-11]，或者单纯的靶向治疗(靶向药物)。(2)针对弥漫性中线胶质瘤伴H3K27变异型；
病灶是否位于桥脑是一个重要因素，病灶位于非脑桥的患儿，建议行标准的放疗，后续可予以单纯化疗(同步+辅助TMZ±洛莫司汀)[8-9]、靶向治疗(靶向药物±TMZ同步)，也可仅单纯放疗。病灶位于脑桥的弥漫性中线胶质瘤伴H3K27变异的患儿，与其他病灶同样位于脑桥的患儿(弥漫性儿童高级别胶质瘤，H3及IDH野生型，以及影像诊断为DIPG，未手术无组织病理的)；
建议行标准的放疗。
2.儿童DHGG的放疗：年龄>3岁的患儿可行放疗。(1)初发的，非DIPG/DMG的DHGG患儿，建议术后4～8周，尽快放疗，尽可能使用同步补量照射技术(Simultaneous integrated boost,SIB)。(2)复发的患儿，姑息性的再次放疗(20-30Gy)能缓解临床症状，增加无进展生存期(Progression-Free-Survival，PFS)，但对增加总生存期(Overall-Survival，OS)效果有限。(3)DIPG/DMG患儿：建议一旦确诊，尽快放疗；
尽可能使用三维调强技术(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)。(4)质子治疗，可考虑用于预后较好的一类病人(IDH突变，1p/19q共缺失，年龄越小的病人)
3.儿童DHGG的靶向治疗及免疫治疗：靶向及免疫治疗目前主要是基于BRAF V600E突变、NTRK融合和超突变生物标志物的治疗方案[12-15]。(1)BRAF V600E突变的患儿，可以使用达拉非尼+曲美替尼或维莫非尼进行靶向治疗，而无需化疗。(2)携带有NTRK融合的患儿，可以使用拉罗替尼或恩曲替尼进行靶向治疗，而无需化疗。(3)携带有超突变的患儿，则可以考虑使用免疫检查点抑制剂进行治疗，如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗进行免疫治疗，但需要化疗。
4.复发或进展性疾病的治疗：除两类被归属为是成人型胶质瘤(IDH突变合并1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，以及IDH突变的星形细胞瘤)外，其余复发或进展的儿童DHGG，如果原位复发且能手术的，推荐再次手术治疗；
原位复发不能手术，弥漫或多灶复发生长的，则不推荐手术；
后续根据情况，若再次复发且可手术，仍可再次手术；
也可以单独行化疗、再次放疗、靶向治疗等[16]；
而一般情况较差的患儿，则考虑行姑息治疗(依托泊苷，贝伐单抗，洛莫司汀/卡莫司汀)[17]。
2023.V1版指南是继儿童急性淋巴细胞白血病、儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤和肾母细胞瘤指南发表后，NCCN发布的第5项针对儿童肿瘤的指南，它整合了儿童中枢神经系统肿瘤相关学科的最新文献，包括儿童神经肿瘤学、儿童放射治疗学、病理学和儿童神经外科学，对儿童DHGG的规范诊治有重要的指导作用。首先，指南明确了儿童胶质瘤的潜在分子改变与成人不同，强调了儿童DHGG的诊断，必须基于组织病理学、免疫组织化学和分子基因检测；
其次，指南详细地推荐了基于整合诊断的术后个体化辅助治疗方案，其中分子分型，年龄是否<3岁，病变是否位于脑桥，基因检测是否有靶标等是后续治疗的关键因素；
最后，指南也强调了临床试验的重要性。虽然靶向治疗仍然有限，但临床试验分层越来越依赖于分子特征，强烈鼓励有条件的病人参与临床试验。当然，目前指南仅针对儿童中枢神经系统肿瘤中的DHGG，并未涵括其他儿童中枢神经系统肿瘤，如儿童DLGG，髓母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、室管膜瘤等；
但相信这份儿童DHGG的指南是一个重要的开端，随着儿童神经肿瘤相关学科的进步发展，在未来不久，其他儿童中枢神经系统肿瘤治疗指南也必将陆续推出。这同时也鞭策着我们多开展高质量的多中心、大样本的临床研究并制订符合我国实情的诊疗指南，在推动我国儿童中枢神经系统肿瘤诊疗发展的同时，也为世界范围的儿童中枢神经系统肿瘤诊治提供更多来自中国的高级别循证医学证据。
