张 维，侯 维，刘 晖，宋文艳，王莉琳，王 征，郑素军
特发性门脉高压(idiopathic portal hypertension，IPH)是一种原因不明的以肝内门静脉高压为特征的综合征，相关研究多见于日本。该病尚具有多种命名，如印度称之为非硬化性门静脉纤维化(non-cirrhotic portal fibrosis，NCPF)，西方国家称之为特发性非硬化性门脉高压(idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH)，近期命名为门静脉窦性血管病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)[1，2]。文献报道有少数IPH患者因为威胁生命的门静脉高压并发症，例如反复发作的不可控制的消化道出血、肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)或严重的肝细胞损伤而进行肝移植(liver transplantation，LT)治疗[3，4]，术后一般预后尚可，有少数患者出现“复发”或死亡。在我国，因IPH而行LT治疗的病例相对少见，而移植术后出现IPH“复发”尚未见报道。现报道我院诊治的1例IPH患者在接受肝移植术后第3年出现病情复发，并对国内外报道的接受LT的IPH患者文献进行复习和总结，以了解LT治疗的结局、复发和可能的影响因素。
患者女，57岁。主因“便血4月，腹胀1月”于 2017 年3 月 6 日入院。于4月前无明显诱因下出现排暗红色血便，伴乏力，无发热。外院急诊胃镜检查提示重度食管静脉曲张，行内镜下食管静脉曲张硬化剂治疗。1月前觉腹胀，伴尿量减少，腹部超声检查提示大量腹水。既往有高血压病史30年，2型糖尿病病史3年，否认肝炎、结核等病史，否认饮酒和用药史。入院查体：贫血貌，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，心肺听诊无异常，腹软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下未触及，脾脏肋下4 cm，质地中等，移动性浊音阳性，双下肢无水肿，扑翼样震颤未引出。实验室检查：血常规：WBC 3.4×109/L，PLT 143.0×109/L，HGB 88.0g/L，RBC 3.0×1012/L；
肝功能：ALT 4.0 U/L，AST 9 .0U/L，TBIL 8.2μmol/L，DBIL 4.5μmol/L，ALB 37.0g/L，CHE 2740.0U/L，BUN 18.9mmol/L，Cr 191.0μmol/L；
PTA 69.0%。丙型肝炎和乙型肝炎病毒血清标记物均阴性，血清ANA 1:100，ASMA 1:100，余阴性；
抗核抗体谱均阴性。腹部CT增强扫描印象：肝硬化，脾肿大，侧枝循环形成，腹水(图1A、1B)。胃镜检查提示食管静脉曲张，门脉高压性胃病。临床诊断：失代偿期肝硬化，门脉高压症，食管静脉曲张硬化剂治疗术后，肾功能不全，高血压病3级，高危组，2型糖尿病。入院后予护肝、降酶、利尿等治疗，腹水消退慢，血清BUN 17.6mmol/L，Cr 129.0μmol/L，较前略有下降。Child-Pugh评分为8分，MELD 评分为14分。于2017年4月14日行背驼式同种异体原位肝移植术。术后，病肝大体表现：肝脏表面凹凸不平，边缘钝，质地硬。病理学检查提示：肉眼见肝脏切面呈不完全细结节状，被膜无明显增厚。镜下：小叶结构尚可辨，中小汇管区轻度扩大，部分汇管区内门静脉纤维化，间质轻度纤维化伴细纤维隔伸入，不规则分隔肝实质，较大汇管区内门静脉增宽，静脉交通支开放，间质内以单个核为主的混合性炎细胞浸润。肝细胞结节状增生，并挤压周围肝板呈条索状。免疫组化检测提示HBsAg阴性，HBcAg阴性，胆管CK7+，胆管CK19+，血管CD34+，血管平滑肌SMA+。病理学诊断：中小汇管区门静脉闭塞、纤维化，伴结节状肝细胞增生(图2A～C)。复习LT前腹部CT增强扫描影像提示存在门脉主干增粗，二级分支及远端分支纤细、狭窄，走行僵硬，分支减少(图1C)。最终诊断IPH。在LT术后1个月，影像学检查提示脾脏较前缩小(图1D～G)。术后，长期口服免疫抑制剂他克莫司和吗替麦考酚酯，定期随访，病情稳定。
图2 IPH患者肝移植前、肝移植后第3年的肝脏病理图2 IPH患者肝组织病理学表现A：LT前可见再生性增生结节，未见肝硬化(网织纤维染色 ，40×)；
B：汇管区间质轻度纤维化，未见相应管径的门静脉分支(HE，200×)；
C：门脉支管壁增厚(Masson三色染色，200×)；
D：LT术后第3年，肝板排列紊乱，可见再生性增生结节，未见肝硬化(网织纤维染色，100×)；
E：窦周纤维化(Masson三色染色，200×)；
F：汇管区间质轻度纤维化(HE，100×)
在2020年9月术后第3年，患者再次反复出现腹水，化验血常规：WBC 2.4×109/L，PLT 93.0×109/L，HGB 85.0g/L， RBC 3.1×1012/L；
血清ALT 8.0U/L，AST 9.0U/L，TBIL 9.7μmol/L，DBIL 3.0 μmol/L，ALB 33.5 g/L；
PT 13.6 s(PTA 为73 %)。血清腹水白蛋白梯度(SGGA)为 17.8 g/L。腹部增强CT检查提示：肝移植术后改变，肝内未见明确病变，脾肿大(图1H、1I)。为明确病因，再次行经皮肝穿刺活检术，组织病理学检查提示：小叶结构可辨，肝实质少量点灶状坏死，可见再生性增生结节，部分小叶内肝窦轻度扩张，窦周轻度淤血，轻度窦周纤维化，汇管区纤维组织轻度增生，门静脉多数显示不完全。病理学诊断：肝板排列紊乱，再生性增生结节，轻度汇管区炎和轻度纤维化，部分肝窦扩张，伴轻度淤血及窦周纤维化。免疫组化检查提示HBsAg阴性，HBcAg阴性，胆管K7+，胆管CK19+，MUMI阴性(图2D～F)。考虑患者存在IPH“复发”，经间断引流腹水，能缓解腹胀症状。
在MEDLINE、EMBASE、万方医学等数据库中，应用“特发性门脉高压(IPH)”、“非硬化性门静脉纤维化(NCPF)”、“特发性非硬化性门脉高压(INCPH)”、“非硬化性门脉高压(NCPH)”、结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)”、“肝移植(LT)”作为关键词，进行筛选(自19900101至20210630)，并对LT前诊断明确除外IPH、而在LT后肝脏出现NRH等IPH组织学表现病例进行排除，最后共确定23项研究。同时，纳入本文报道的病例。总结上述国内外经LT治疗的IPH患者的临床特征和移植结局[4-26]，共有81例患者(55例为男性，20例为女性，6例患者性别不详)，平均移植年龄为45.99±7.15岁(n=70)。所有患者均经病理学检查诊断IPH，其中42例在移植前临床诊断为“肝硬化”，31例在移植前明确诊断为NRH、IPH、NCPH、INCPH。出现门脉高压临床表现至LT之间的时间为2月～20年。LT后随访时间最长者为248个月，8例死亡[5，11，15，17，22，24](表1)，其中6例分别在首次LT后3.5 月～14年死亡。肝活检病理学检查提示为NRH，其中3例分别于LT后第7月、第3年和第14年出现具有门脉高压表现的NRH[11，15，22，24]。
IPH是一种异质性疾病，诊断具有挑战性。首先，诊断IPH需排除肝硬化，以及引起门脉高压的特殊原因(结节病、血吸虫病或先天性纤维化等)；
其次，IPH需要组织学检查证实，主要组织病理学表现为门静脉闭塞：门静脉血管壁增厚，管腔闭塞，或汇管区门静脉消失，以及结节性再生性增生、不完全间隔性纤维化等[1，2]。然而，由于早期对IPH缺乏正确认识或认识不足，且肝穿刺活检术风险相对较大，较难获得病理学标本，通常被误诊为肝硬化。我们总结文献数据发现，51.9%IPH 患者在LT前临床诊断为“肝硬化”，LT后对病肝病理学检查才诊断IPH。本研究报告病例也存在门脉高压的临床表现，腹部增强CT提示肝表面欠光整，各叶比例失调，肝裂增宽，临床误诊为“失代偿期肝硬化”。因此，鉴别IPH与肝硬化十分重要。我们认为以下情况应考虑IPH：①肝功能正常或大致正常的不明原因的门脉高压；
②存在典型的门脉高压症状，而肝静脉压梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)<10 mmHg、肝脏硬度<10 kPa或脾/肝硬度比大于1.71[27，28]；
③门脉高压症状典型，而影像学提示肝脏表面光滑，无肝硬化常有的肝Ⅳ段萎缩，最大密度投影提示门静脉二级分支及远端纤细、狭窄，走行僵硬，分支减少，表现为枯树枝样外观[1]；
④存在与IPH病因相关的血液学检查异常。
通过对门脉高压症的恰当处理，IPH的预后常优于肝硬化相关的门脉高压[15，29]。然而，Schouten et al报道未进行LT治疗的IPH患者5 a和10 a生存率分别为72%和40%，认为IPH并非是病程相对良性的疾病[20]。也有研究报道有约20%IPH患者组20年内可出现肝实质受损的肝硬化失代偿，约6%需要LT[9]。目前，IPH患者需要LT的适应证可能与其他肝病相同，包括肝衰竭和/或门脉高压的顽固性并发症：门静脉栓子(portal vein thrombus，PVT)、肝硬化失代偿、HPS和难治性静脉曲张破裂出血[15,20]。本文总结的81例IPH患者，LT时MELD评分范围为8～24分。与肝硬化不同，IPH患者肝功能相对较好，在晚期IPH患者行MELD评分以决定LT的应用仍需要探究。81例患者LT后总体预后良好，可长期生存，但也有8例(9.9%)患者死亡。其中，6例为移植后感染死亡，包括脓毒症、重症肺炎等，多为LT术后早期并发症，与基础肝病无关，提示移植术后管理的重要性。
值得注意的是，IPH患者在LT术后存在病情再发的问题。我们报道的病例于随访第3年出现门脉高压的表现，反复腹水。腹部增强CT提示肝脏包膜尚光滑，肝Ⅳ段无萎缩，最大密度投影提示门脉二级分支及远端再次出现枯树枝样改变，无肝静脉流出道阻塞。肝穿刺病理学检查再次提示NRH。2019年欧洲血管性肝病兴趣组(Vascular Liver Disease Interest Group， VALDIG)扩大了该病的诊断内涵，提出门静脉窦性血管病(PSVD)的概念：具有门脉高压的临床表现，组织学排除肝硬化，存在门静脉闭塞、NRH或不全间隔性纤维化病理学表现之一，即可诊断[2]。根据该诊断标准，该患者术后再次出现IPH，诊断明确。此外，结合文献报道其他5例，IPH 患者组LT后复发时间为3.5月～14年不等，但多在3年内。
LT后再次出现IPH，是复发还是新发，可能会影响行LT的决定。理论上讲，复发往往提示患者存在与IPH发病相关的基础病因，这些病因在LT后可能也没有被消除。故LT前需严格筛查IPH可能存在的药物、免疫功能紊乱、易栓症、遗传易感性、骨髓增殖性疾病等病因[1]，从而谨慎评估复发风险与获益，为LT决策提供参考。此外，LT术后患者常暴露于许多不同的潜在因素，包括血管问题(特别是门静脉功能不全)、药物毒性(如硫唑嘌呤)或免疫介导的窦状和/或血管内皮细胞损伤[30]，LT术后存在新发疾病可能。新发疾病往往与LT决策无关，而需要加强术后管理。我们报道的该例患者在IPH再发后，积极进行了骨髓穿刺、免疫功能状态、蛋白S、蛋白C、外显子测序等检查，均未发现相关异常，同时也无LT后应用硫唑嘌呤等情况。该例患者是复发还是新发，尚不明确。文献报导的其他5例多缺乏详细的描述，其在LT前后是否存在IPH可能的致病或影响因素，难以追溯和分析。本文总结IPH患者在LT后出现NRH的发生率为7.4%(6/81)，高于一般肝移植后NRH发生率的1%[31]，推测在肝移植后有较高的IPH复发率，值得临床警惕和进一步研究。
总之，对于临床有门脉高压但肝功能损伤相对较轻而无明确病因的患者，诊断肝硬化应慎重，应考虑到IPH的可能，肝脏活检有助于明确诊断。部分IPH患者可进展至危及生命的门脉高压症和肝功能衰竭，LT治疗是一种选择。多数IPH患者在肝移植后预后良好，少数患者可能出现IPH“复发”。目前的数据多数基于小的队列观察，需要更大的研究和更长的随访来评估LT治疗IPH患者的作用，需要研究IPH再发的影响因素和可能的发生机制。
利益冲突：所有作者声明本文不存在利益冲突。
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