王璐洁 罗纯 黄淑玲 林连升 张园
1广州医科大学附属第三医院（广州510150）；
2广州医科大学附属市八医院（广州510000）
新型冠状病毒性肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎，2022年12月26日国家卫生健康委员会发布公告更名为新型冠状病毒感染）对全球公共卫生造成严重威胁，根据世界卫生组织报告，截至2022年7月17日，全球已报告超过5.59 亿例确诊病例和超过630 万例死亡病例［1］。研究COVID-19 的发病机制及治疗方案成为当今国家公共卫生领域和医疗领域的重要任务。我国第九版COVID-19 诊疗方案明确提出，鼓励使用营养支持及心理干预来作为治疗该类疾病的方法之一［2］，说明营养支持和心理干预是治疗新冠肺炎的有效措施，但是，目前对于营养及心理状态在新冠病毒感染者免疫反应中的关系及作用尚未被阐明。
淋巴细胞（lymphocyte，LYM）是强大的免疫反应细胞，目前的研究证实，淋巴细胞计数下降是感染新冠病毒的早期特征，是早期诊断和预测不良预后（重症化和死亡）的重要指标［3］。在新冠病毒Delta 变异株感染者的研究中，发现淋巴细胞计数低者，恢复更慢［4］。因此，研究影响或提高淋巴细胞计数从而避免无症状感染者、COVID-19（轻型）向危重症演变是广大学者的关注的焦点。在营养指标中，前白蛋白（prealbumin，PAB）是由肝脏合成的一种富含色氨酸的蛋白质，主要作用是组织修复和运载蛋白，在评估机体的新陈代谢、营养状态和免疫力中比白蛋白的灵敏度还高，被称为急性负时相反应蛋白。有研究发现，入院时前白蛋白水平较低的新冠感染者，其病死率和患重型COVID-19 的风险高于前白蛋白水平正常者［6］。超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）一直被人们称为急性时相蛋白，炎症等创伤反应下其合成明显增加［7］。有研究报道，即使治愈出院后，重型/危重型COVID-19 患者的hs-CRP比轻型/普通型患者高［8］。有学者提出充分营养支持能增强免疫，提高淋巴细胞数量最终改善疾病的预后，但是具体作用途径尚不十分明确。
除了营养参与了COVID-19 的发生发展，心理因素也是目前较为关注的重大问题。感染新冠病毒被认为是一种严重的创伤性事件，患者的焦虑发生率明显较普通人高［9］。有研究证实，存在焦虑表现的新冠感染者，其淋巴细胞数相对低于无焦虑者［9］。近期亦有研究表明，营养状况与焦虑有因果关系［11］。但是，前白蛋白作为评价营养状态变化的敏感指标，是否可通过影响个体的焦虑程度，进而影响淋巴细胞从而改善患者的预后，目前未见报道。
中介效应可以分析自变量通过中介变量产生的影响，探索自变量与因变量关系的内部作用机制。本研究采用医院焦虑抑郁量表调查了新冠感染者焦虑情况，分析焦虑、hs-CRP 在前白蛋白和淋巴细胞中的中介效应，旨在为新冠感染患者的治疗和公共防御措施提供可靠依据。
1.1 研究对象本研究患者均处于在院隔离状态，采用线上调查的方式，调查了2022年1-6月在广州医科大学附属市八医院住院治疗的新冠病毒感染者的焦虑情况，本次调查共回收有效问卷212 份，其中男139 例，女73 例，年龄19～59 岁，年龄（34.67 ± 9.97）岁，住院时长2～27 d，平均住院日（11 ± 7.2）d。根据COVID-19 诊疗方案（第八版）的诊断标准［12］，最后入选新型冠状病毒感染108 例（50.9%），COVID-19（轻型）71 例（33.5%），COVID-19（普通型）33 例（15.6%）。每例患者均在入院首日或翌日抽血检验生化、血常规等指标。本研究经过广州医科大学附属市八医院伦理委员会批准，批准号为202010143。所有患者均签署研究知情同意书，自愿参加本次调查。所有调查问卷由患者通过问卷星独立完成，如对问卷有疑问可通过电话咨询研究者，在研究者的指导下完成。
1.2 研究工具
1.2.1 焦虑程度的判定采用医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）测量这些患者的焦虑程度，该量表由Zigmond 与Snaith 于1983年创建［13］，主要应用于综合医院病人焦虑和抑郁的筛查，在国内应用具有良好信效度。HADS 共14 个条目，其中7 项用于焦虑筛查（HADS-A），每个条目有4 个选项，赋分为0～3 分，分数越高表示焦虑越严重，大于11 分为筛查阳性。HADS 总体、焦虑亚量表及抑郁亚量表的Cronbach′s α 系数分别为0.879、0.806、0.806，重测信度组内相关系数（ICC）分别为0.945、0.921、0.932（P＜0.001）［14］。
1.2.2 血液指标的检测淋巴细胞检测采用日本希森美康株式会社生产的SYSMEX XN-A1 血细胞分析仪及配套试剂；
前白蛋白采用cobas C501 全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司）检测，试剂购自世诺科技有限公司。hs-CRP 检测采用日立7060 生化分析仪及配套试剂。所有检测均由广州医科大学附属市八医院检验科负责。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0 进行统计分析，计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用方差分析或Kruskal-Wallis 秩和检验；
计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。相关分析采用Pearson 法。采用Hays 编制的SPSS 宏程序PROCESS 插件进行中介效应检验，采用重复抽样5 000次的Bootstrapping 方法获取参数估值的95%置信区间。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 纳入新冠感染者的一般情况本次共纳入212 例，年龄19～59 岁，其中男139 例，女73 例，平均年龄（34.67 ± 9.97）岁，住院时长2～27 d，平均时长（11 ± 7.2）d。新型冠状病毒感染108 例（50.9%），新型冠状病毒肺炎（轻型）71 例（33.5%），新型冠状病毒肺炎（普通型）33 例（15.6%）。除住院时长外，三组诊断的感染者的各人口学资料差异无统计学意义，见表1。
表1 人口学资料的组间差异比较Tab.1 Comparison of demographic data among different groups 例（%）
2.2 各变量的统计描述和相关分析相关分析结果显示：性别与年龄、前白蛋白含量、淋巴细胞计量呈负相关；
年龄与各变量均不相关；
COVID-19分型与前白蛋白、淋巴细胞数量呈负相关（P＜0.01），与hs-CRP 正相关（P＜0.001）。性别与疾病分型在后续分析作为控制变量处理。焦虑与前白蛋白、淋巴细胞数量呈负相关（P＜0.01）；
前白蛋白与hs-CRP 负相关（P＜0.001），与淋巴细胞数量正相关（P＜0.001）；
hs-CRP 与淋巴细胞数量呈负相关（P＜0.001）。见表2。
表2 各主变量的统计描述和相关分析Tab.2 Statistical description and correlation analysis of main variables
2.3 中介效应结果采用PROCESS 宏程序中的模型6 对序列中介效应进行检验（控制性别和疾病诊断），前白蛋白对淋巴细胞的序列中介模型结果显示（见图1），前白蛋白可以显著预测焦虑（β= -0.20，P＜0.05）和hs-CRP（β= -0.51，P＜0.001），但对淋巴细胞预测不显著。焦虑（β=-0.13，P＜0.05）和hs-CRP（β= -0.28，P＜0.01）能分别显著预测淋巴细胞的含量，但焦虑对hs-CRP 预测并不显著。
图1 前白蛋白对淋巴细胞的序列中介模型Fig.1 Sequence mediated model of prealbumin on lymphocytes
采用偏差校正的百分位Bootstrap 法对序列中介效应进行区间估计，设置Brrtstrap 次数为5 000，结果显示（表3），前白蛋白对淋巴细胞的直接效应的95%置信区间包含0，提示直接效应不显著。间接效应1 和间接效应2 的95%置信区间均不包含0，二者的中介效应显著，相对中介效应分别为8.24%和43.82%，间接效应3 不显著。具体来看，中介效应由两条路径组成分别是：前白蛋白→焦虑→淋巴细胞的间接效应1，前白蛋白→hs-CRP→淋巴细胞的间接效应2。
流行病学研究显示，新冠病毒的致病性、严重程度和愈后与个体的免疫功能密切相关［3］。虽然既往的研究表明个体的免疫力与营养、情绪有关［15-18］，但是目前尚未有数据报道新冠感染患者营养、焦虑与免疫功能的关系。本研究探讨了新冠感染者中，前白蛋白对淋巴细胞的影响。结果发现，前白蛋白虽然不能直接预测淋巴细胞计数的多少，但是通过焦虑和hs-CRP 可间接预测淋巴细胞。
首先，新冠感染者的前白蛋白越高，焦虑水平越低，淋巴细胞值越高。也就是说，可通过提高营养水平，降低新冠感染者的焦虑水平，进而提高其淋巴细胞值，改善免疫功能。营养物质在多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的合成中至关重要，这些神经递质是情绪调节的神经生物学基础［19］。因此，营养缺乏必然导致各种神经递质合成受阻，引发情绪问题。以往研究发现，对不同人群补充营养，特别是存在疾病状态的人群能改善其焦虑程度［20-21］，这与本研究结果一致。此外，心理压力可改变神经内分泌功能，从而导致免疫抑制［22-23］，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的作用［18］，以及糖皮质激素的作用（诱导淋巴细胞凋亡）［24-25］。本研究发现新冠感染者的焦虑水平作为中介变量，能负向预测淋巴细胞水平——焦虑水平越高，免疫抑制越明显，与既往在不同人群的研究结果一致［26］。同时，既往研究表明，通过心理或药物干预，降低焦虑，能有效改善免疫功能［26-27］。本研究通过中介作用路径证实，积极为新冠感染者进行营养支持治疗，可以降低其焦虑，进而改善免疫功能，改善愈后。此研究结果提示，加强对新冠病毒感染者心理状态的重视，及时识别和治疗焦虑，可以提高对新冠病毒感染者的治疗效果，对于今后治疗COVID-19 提供了新的治疗思路。
此外，本研结果还发现，新冠感染者的前白蛋白水平对淋巴细胞的影响主要受hs-CRP 影响。在炎症反应早期，hs-CRP 有助于发动抗体，发挥非特异性抗炎作用［7］。另外，它能与补体系统共同促进炎症介质的释放，激活黏附和吞噬细胞反应，参与机体的免疫系统防卫［7］。通过以上两种途径，hs-CRP 能反映机体应激及损伤程度。虽然较多的研究表明，充足的营养能提高个体的免疫功能［17］，但其潜在机制尚未得到科学的阐述［28］。近期针对糖尿病患者的队列研究发现，只有hs-CRP或只有营养不良并不增加糖尿病全因死亡率，但同时存在高hs-CRP 水平和营养不良状况与糖尿病全因死亡风险增加显著相关，二者具有协同作用［30］。本研究结果提示，营养支持有助于减少机体受新冠病毒感染期间应激及损伤程度，从而降低炎症反应。
本研究通过探讨焦虑和hs-CRP 在新冠病毒感染者前白蛋白和淋巴细胞之间的中介效应，证实营养支持及缓解焦虑是预防COVID-19 进展、改善病程愈后的切实可行的治疗手段。此外，本研究结果为未来进一步阐明营养支持提高免疫功能的生理机制提供参考思路。但是，本研究存在一定的局限性，本研究大部分样本为新冠病毒无症状感染者及轻症患者，缺乏对危重症样本的研究，本研究将继续扩大相应的样本量，特别是增加危重症患者的数据，为治疗和改善新冠感染者的预后提供有效的治疗措施。
【Author contributions】WANG Lujie collected the data and wrote the article.LUO Chun and LIN Liansheng collected and organized the data.HUANG Shuling analyzed the data and reviewed the artical.ZHANG Yuan designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.
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