许鸣超，姜玉洋，杨爱峰，崔征
（新乡医学院附属濮阳市油田总医院 1.消化内科；
2.麻醉科，河南 濮阳 457001）
食管癌在我国属于常见病和多发病，不同的临床分期在治疗效果、5年生存率和死亡率等方面差异明显。据文献[1-2]报道，中晚期食管癌5年生存率不足30%，而早期食管癌内镜下治疗后5年生存率大于90%。目前，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）在早期食管癌及癌前病变的诊治中得到了广泛应用，但由于食管管腔狭小，且环周及近环周病变较多，狭窄是食管ESD术后最常见的不良事件[3]，食管ESD术后黏膜缺损 ＞ 3/4食管周径、固有肌层损伤和术后穿孔及出血等是术后发生狭窄的高危因素，应积极采取措施预防术后食管狭窄[4]，内镜下球囊扩张、内镜下于黏膜缺损处注射及口服糖皮质激素是专家共识[5]推荐的预防措施。内镜下球囊扩张存在胸痛、穿孔和出血等风险，部分患者拒绝接受该项预防措施，而倾向于应用糖皮质激素预防食管狭窄。糖皮质激素该采用何种给药方式以达到最佳的狭窄预防效果及最低的不良事件发生率，尚无明确的规范及指南推荐。本院所在的豫北地区紧邻河南省林州市和河北省磁县等食管癌高发区域，在早期食管癌及癌前病变的ESD诊治及并发症预防方面积累了一定的经验。基于现有的研究及经验，笔者开展了一项回顾性研究，分析糖皮质激素的不同给药方式预防食管ESD术后狭窄的效果及安全性。
1.1 一般资料
回顾性分析2014年9月－2021年5月于本院就诊的早期食管癌及癌前病变行ESD的患者的临床资料，从中查找术后食管黏膜缺损周径 ＞ 3/4的病例，共87例。其中，没有采取预防措施的11例设为对照组，10例给予了局部注射曲安奈德者设为局部注射组，29例给予了口服醋酸泼尼松者设为口服组，37例给予了口服醋酸泼尼松联合局部注射曲安奈德者设为口服联合局部注射组。4组患者年龄、性别、合并症、病灶大小及位置、病灶形态及术前评估深度和术前活检病理类型等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。
表1 4组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of four groups
纳入标准：符合早期食管癌和癌前病变的诊断；
术前行常规胃镜、碘染色检查、病理活检、超声内镜及胸部平扫及增强CT；
超声内镜评估病变浸润深度在黏膜层及黏膜下浅层；
CT示：纵隔无肿大的淋巴结及无远处转移；
无内镜治疗禁忌证；
ESD后未追加放射治疗及外科手术者。排除标准：有器官功能衰竭、其他恶性肿瘤或严重凝血功能障碍者；
有精神异常者；
有控制不佳的糖尿病、股骨头坏死、消化性溃疡、结核病、艾滋病或病毒性肝炎等；
有贲门失弛缓症或酸碱等化学性腐蚀及机械损伤导致的食管狭窄者。
1.2 ESD治疗
手术均由熟练掌握ESD技术的医师完成，均给予气管插管全身麻醉[6].。术前均进行常规内镜检查，小探头超声内镜初步确定病灶浸润深度，进行窄带成像技术（narrow-band imaging，NBI）电子染色 + 放大内镜检查，准确了解病变范围。先在距病变边缘0.5 cm处黏膜表面使用Dual刀进行标记，沿标记点外侧缘进行黏膜下注射，环周切开病变周围黏膜。在此基础上，对照组及口服组直接沿着病变边缘标记点外侧，用Dual刀进行黏膜下层剥离，局部注射组及口服联合局部注射组在剥离过程中，间断于黏膜下层注射曲安奈德，剥离过程中，4组均间断性地给予黏膜下注射甘油果糖亚甲蓝注射液，在剥离过程中保持病变黏膜始终处于抬举状态，黏膜下层充分暴露，沿黏膜下层逐渐剥离目标病灶直至完整切除病灶。术中应用CO2气泵缓解穿孔引起的纵隔及皮下气肿。
1.3 相关定义
1.3.1 狭窄患者术后出现不能顺利咽下固体食物的症状，复查胃镜，标准直径镜身（9.8 mm）无法通过，需进行内镜下球囊扩张。
1.3.2 难治性狭窄需进行3次及以上的球囊扩张，方能缓解患者进食固体食物不畅的问题[7]。
1.3.3 糖皮质激素应用不良反应局部注射激素后，出现食管穿孔和管壁脓肿等，口服糖皮质激素后，出现迟发性出血、穿孔、感染、消化性溃疡、免疫功能下降、精神异常、股骨头坏死和骨折等。
1.4 给药方式
1.4.1 对照组没有应用糖皮质激素。
1.4.2 局部注射组在ESD术中完整剥离病变黏膜后，在残余的少量黏膜下层组织中，应用25 G内镜用注射针多点注射曲安奈德80 mg，注意避免注射至固有肌层。
1.4.3 口服组术后第3天给予醋酸泼尼松片，每天30 mg，两周后减量至每天25 mg，4周后减量至每天20 mg，此后每周减量5 mg，直至疗程满8周后停药。
1.4.4 口服联合局部注射组术中给予局部注射曲安奈德80 mg，在残余的黏膜下层组织中多点注射，术后第3天采用口服醋酸泼尼松片治疗（具体用法用量同口服组）。
1.4.5 术后给药4组患者术后均给予质子泵抑制剂抑制胃酸分泌治疗。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用S-N-K法；
计数资料以例（%）表示，行χ2检验或Fisher确切概率法。P＜ 0.05为差异有统计学意义。
仅对照组发生1例迟发性出血，其余各组均无激素相关不良事件发生。对照组、局部注射组、口服组和口服联合局部注射组术后狭窄发生率分别为81.82%（9/11）、70.00%（7/10）、41.38%（12/29）和40.54%（15/37），难治性狭窄发生率分别为63.64%（7/11）、50.00%（5/10）、24.14%（7/29）和24.32%（9/37），内镜下球囊扩张次数分别为（4.09±1.76）、（3.90±2.33）、（1.86±0.88）和（1.76±0.95）次，首次行内镜下球囊扩张与ESD的间隔时间分别为（31.09±3.56）、（33.40±2.95）、（117.93±5.54）和（138.24±7.22）d。口服组和口服联合局部注射组术后狭窄发生率明显低于对照组和局部注射组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；
局部注射组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；
口服组与口服联合局部注射组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。口服组和口服联合局部注射组术后难治性狭窄发生率明显低于对照组和局部注射组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；
局部注射组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；
口服组与口服联合局部注射组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。口服组和口服联合局部注射组内镜下球囊扩张次数明显少于对照组和局部注射组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；
局部注射组明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；
口服组与口服联合局部注射组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。口服组和口服联合局部注射组术后首次球囊扩张与ESD的间隔时间明显长于对照组和局部注射组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；
两两比较，局部注射组明显长于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；
口服联合局部注射组明显长于口服组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。4组患者ESD术后相关指标比较见表2和3。
表2 4组患者ESD术后狭窄发生率比较 例（%）Table 2 Comparison of the incidence of stenosis after ESD of four groups n （%）
表3 4组患者ESD术后球囊扩张指标比较 （±s）Table 3 Comparison of relevant indexes of balloon dilation after ESD of four groups （±s）
表3 4组患者ESD术后球囊扩张指标比较 （±s）Table 3 Comparison of relevant indexes of balloon dilation after ESD of four groups （±s）
注：F1值和P1值为对照组与局部注射组比较的统计值；
F2值和P2值为口服组与口服联合局部注射组比较的统计值
首次扩张与ESD的间隔时间/d 31.09±3.56 33.40±2.95 117.93±5.54 138.24±7.22 1 455.69 0.000 9.46 0.014 156.98 0.002组别对照组（n = 11）局部注射组（n = 10）口服组（n = 29）口服联合局部注射组（n = 37）F值P值F1值P1值F2值P2值扩张次数/次4.09±1.76 3.90±2.33 1.86±0.88 1.76±0.95 15.84 0.002 5.44 0.038 0.21 0.653
3.1 ESD在早期食管癌及癌前病变中的应用
ESD具有微创、保留器官功能、并发症少和恢复快等诸多优点，已成为治疗早期食管癌及癌前病变的主要方式。但其常出现出血、穿孔和狭窄等并发症，相较于胃和结直肠，食管管腔狭小，更容易发生狭窄。因此，狭窄是ESD术后最常见的并发症[8]。食管ESD术后狭窄总体发生率约为11.60%[9]，而病灶周径 ＞ 3/4者，ESD术后如不采取预防性措施，总体狭窄发生率则高达83.30%[10]，环周病变及近环周病变者，ESD术后总体狭窄发生率高达92.00%[11]。因此，食管ESD术后，尤其是周径 ＞ 3/4者，若不积极采取预防狭窄措施，术后创面将逐渐出现纤维化和瘢痕化，最终形成炎性狭窄，导致患者出现吞咽困难，影响营养摄入。
3.2 食管ESD术后狭窄的预防措施
目前，降低食管ESD术后狭窄发生率的主要措施有：内镜下球囊扩张、糖皮质激素应用、内镜下于狭窄处放置食管支架、生物材料工程学（聚乙醇酸和羧甲基纤维素片等）、移植自体基质细胞、黏膜或上皮等方法，以加速缺损处黏膜修复，促进黏膜愈合[12]。内镜下球囊扩张可用于预防术后黏膜缺损3/4周径及以上的狭窄，但存在一些缺点：一次扩张效果有限，多数患者术后需要反复多次扩张方能达到缓解梗阻和进食顺畅的目的。内镜下食管支架置入可用于预防大面积食管ESD术后狭窄，相比应用单纯食管支架预防性置入，聚乙醇酸片等生物材料联合支架预防性置入，可以进一步降低其术后狭窄发生率[13]。但食管支架价格昂贵，且存在置入后移位的可能，目前临床上应用并不广泛。
3.3 食管ESD术后发生狭窄的主要机制
目前认为，食管ESD术后发生狭窄的主要机制是：炎症细胞浸润及纤维组织合成增加，而糖皮质激素有明确地抑制炎症反应及纤维组织合成的作用，价格便宜，预防炎性狭窄效果明确。因此，在预防食管ESD术后狭窄方面应用较多。但采用何种方式给药尚无明确的推荐方式。HASHIMOTO等[14]首次介绍了糖皮质激素在预防食管ESD术后狭窄中的作用，术中及术后多次于黏膜缺损处局部注射曲安奈德后，食管狭窄发生率为19.00%，明显低于对照组的75.00%，证实：糖皮质激素对于预防食管ESD术后狭窄，具有明显的作用。YAMAGUCHI等[15]首次尝试口服泼尼松龙来预防食管ESD术后黏膜缺损周径 ＞ 3/4的狭窄，实验组的19例患者中仅有1例出现了狭窄，狭窄率为5.26%，而预防性应用球囊扩张组狭窄发生率为31.80%，证实：口服泼尼松龙可以预防食管ESD术后狭窄。为预防大面积食管ESD术后狭窄，ZHANG等[16]尝试了口服类固醇凝胶的方法，结果显示：与局部注射曲安奈德加口服强的松相比，口服类固醇凝胶术后狭窄发生率明显降低（9.40%和35.50%）。KAWAMURA等[17]报道，食管ESD术后在黏膜缺损处局部注射曲安奈德，并观察组织病理学变化，与对照组比较，注射曲安奈德组溃疡瘢痕上皮下纤维组织明显变薄，表明：激素抑制了上皮下纤维组织的增殖，有助于预防食管ESD术后狭窄。一项Meta分析[18]结果表明，与中期及短期口服糖皮质激素、局部注射糖皮质激素和球囊扩张相比，长期口服糖皮质激素可能是预防食管狭窄最有效的方法，且各种方法应用后的并发症发生率并无明显差异。XIANG等[11]对于大面积食管ESD术后顽固性狭窄的患者采取放射状切开联合类固醇局部注射治疗，结果显示：该方法可改善内镜下球囊扩张治疗的效果，维持较长的症状缓解时间。
3.4 糖皮质激素的不同给药方式在预防食管ESD术后狭窄中的应用效果
本研究中，对照组11例患者术中及术后并未采取措施预防狭窄。笔者开展ESD治疗早期食管癌及癌前病变的初期，国内外对大面积食管ESD术后狭窄预防措施的报道较少，且笔者当时没有足够的经验；
随着糖皮质激素在预防食管ESD术后狭窄中的应用研究逐渐开展，笔者方开始尝试采用术中单次局部注射糖皮质激素、术后口服醋酸泼尼松片和术后口服醋酸泼尼松片联合术中局部注射激素等方法。在没有出现狭窄的情况下，患者难以接受胃镜下多次于黏膜缺损处注射激素的预防方法。所以，笔者没有采取多次局部注射的方法来预防狭窄，而口服糖皮质激素的预防方法更容易让患者接受。本研究中，局部注射组与对照组比较，并没有明显降低狭窄率及难治性狭窄率，但可以减少术后球囊扩张次数，延长首次内镜下球囊扩张与ESD的间隔时间。口服联合局部注射组相较口服组，虽没有降低术后狭窄率及难治性狭窄率，亦没有减少术后球囊扩张次数，但术后首次球囊扩张与实施ESD的间隔时间延长，从而改善了患者的生活质量。由于本研究中糖皮质激素的用量较小，疗程较短，无论是局部注射还是口服均没有出现激素相关不良事件。
3.5 生物材料工程学在食管ESD术后狭窄中的应用
目前，临床中尝试应用生物材料工程学（聚乙醇酸和羧甲基纤维素片等）、移植自体基质细胞、黏膜或上皮等技术来预防食管ESD术后狭窄。SAKAGUCHI等[19]报道，局部注射长效糖皮质激素联合聚乙醇酸预防食管ESD术后黏膜缺损，可将狭窄率进一步下降至18.90%。ZHOU等[20]在7例大面积食管ESD术后患者的食管黏膜缺损处覆盖脱细胞真皮基质贴片，然后应用金属网支架固定，术后27 d移除支架，缓解了大面积食管ESD术后狭窄率。COFFIN等[21]报道，在动物实验中发现，应用来源于猪脂肪组织的基质细胞的细胞外囊泡与热敏水凝胶，可预防猪食管ESD术后狭窄。OUMRANI等[8]在猪的大面积食管ESD中应用改良的自组装肽预防狭窄，取得了满意的实验效果。NA等[22]将异基因上皮细胞片移植在猪模型中，以预防食管ESD术后狭窄，结果表明：狭窄率稍有下降，但差异无统计学意义（100.0%和90.9%，P= 1.000）。
综上所述，口服醋酸泼尼松片和口服醋酸泼尼松片联合局部注射曲安奈德均可以有效地降低食管ESD术后的狭窄发生率，且口服醋酸泼尼松片联合局部注射曲安奈德可以适当延长术后需要球囊扩张的间隔时间，提高患者的生活质量，而激素相关不良事件并没有增加，值得临床推广应用。单纯局部注射曲安奈德在预防食管ESD术后狭窄中疗效有限，较没有应用激素的患者减少了球囊扩张次数，延长了术后首次球囊扩张与ESD的间隔时间，亦体现了激素在预防狭窄方面的有效性。
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