何婷婷，王玉波，付 明(中国人民解放军陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科，重庆 400042)
肺癌是我国恶性肿瘤发病率和死亡率居首位的疾病[1-2]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)改变了EGFR阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗格局[3]。奥希替尼可选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，在延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)、降低不良反应方面优于化疗。本研究将真实世界中奥希替尼后线治疗EGFR T790M阳性NSCLC患者的疗效及日均医疗费用进行回顾性分析，为奥希替尼的临床应用提供循证医学证据。
1.1 资料来源
纳入2014—2020年我院呼吸与危重症医学科收治的339例经第1代EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者。研究方案经我院伦理委员会批准(批号：2022第5号)。纳入标准：不可手术的局部晚期及转移性NSCLC患者；
第1代EGFR-TKI治疗后进展；
预期寿命超过3个月。排除标准：拒绝参加本研究者。根据治疗方案分为三组，即奥希替尼组131例、化疗组84例和其他治疗组(继续接受第1代EGFR-TKI治疗、对症治疗及服用中药等)124例。所有病例资料均可在我院HIS系统中查询。三组患者在性别、病理、分期及吸烟史方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 三组患者临床基本特征(例)Tab 1 Basic clinical characteristics of three groups (cases)
1.2 方法
奥希替尼组患者接受甲磺酸奥希替尼片(规格：80 mg)治疗，1日80 mg，1日1次，口服。化疗组患者按照常规化疗方案，根据患者体表面积计算给药剂量，紫杉醇的单药治疗用量为135～175 mg/m2，联合治疗用药135～300 mg/m2，静脉滴注，每3～4周1次；
培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注，每3周1次；
多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，每3周1次；
顺铂75～120 mg/m2，静脉滴注，每3～6周1次。其他治疗组患者继续第1代EGFR-TKI治疗，即吉非替尼250 mg，1日1次，口服；
埃克替尼125 mg，1日3次，口服；
厄洛替尼150 mg，1日1次，口服。服用奥希替尼、第1代EGFR-TKI及接受化疗的患者均每1～2个月进行影像学和实验室检查，评估是否进展。
奥希替尼组和化疗组患者治疗至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应，且在治疗期间未接受其他抗肿瘤治疗。其他治疗组患者继续接受第1代EGFR-TKI治疗直至肿瘤爆发式进展或不可耐受的不良反应，对症治疗和服用中药直至患者死亡。
1.3 观察指标
1.3.1 组织活检和血浆活检：(1)组织的获取，采用经支气管镜活检、经支气管镜引导下针吸活检术(EBUS-TBNA)、经皮肺穿刺活检，从多个角度取得肿瘤组织进行病理确认，使其肿瘤细胞含量>10%。(2)血浆的获取，抽取外周血10～20 mL储存于含有乙二胺四乙酸的采血管中，离心后使用5 μL移液枪避开白细胞取上层血浆3～4 mL，提取30～50 ng的ctDNA。
1.3.2 基因检测：选择具有CLIA认证的ctDNA和肿瘤组织下一代测序(NGS)临床检测实验室。将样本放在168个与肺癌发病机制及靶向治疗密切相关的基因面板中分析，利用探针杂交和高通量测序法检测。
1.3.3 日均医疗费用评估：日均医疗费用包括EGFR T790M基因检测费用和二次活检费用、影像学检查费用(CT、平扫及磁共振成像等)和实验室检查费用(血常规、肝肾功能及肿瘤标志物监测等)、严重不良事件住院费用及对症支持治疗费用。以上费用均按自费计算。
1.4 疗效评定标准
根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1[4]进行疗效评价，主要观察指标为PFS和OS。PFS定义为药物开始服用时间到疾病进展(目标病灶较整个研究过程中所有测量直径之和的最小值增加至少20%，且直径和的绝对值增加至少5 mm；
或出现1个或多个新病灶)时间；
OS定义为疾病诊断时间到患者死亡或最后1次随访的时间。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件进行临床基本特征和日均维护费用分析，采用Graphpad软件分析生存功能，采用Log-rank检验确定各组间生存曲线的差异，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 二次活检率
2014—2020年，二次活检率稳步升高，其增长有3个明显时间点，分别为2015年我科参与奥希替尼临床试验、2017年奥希替尼在我国上市和2019年奥希替尼进入国家医保目录，见图1。三组二次活检的患者数，奥希替尼组为131例，化疗组为45例，其他治疗组为41例，奥希替尼组与化疗组和其他治疗组相比，差异有统计学意义(P<0.000 1)。
图1 历年二次活检率比较Fig 1 Comparison of secondary biopsy rates over the years
2.2 临床疗效
奥希替尼使用率逐年升高，2020年因新型冠状病毒疫情的影响略有降低，见图2。奥希替尼组患者的PFS明显长于化疗组(11.4个月vs. 4.0个月，P<0.000 1)；
奥希替尼组患者的OS长于化疗组、其他治疗组(36.60个月vs. 25.95个月vs. 16.83个月，P<0.000 1)，差异均有统计学意义，见图3—4。
图2 奥希替尼使用率(%)Fig 2 Usage rate of osimertinib (%)
图3 奥希替尼组和化疗组患者的PFS比较Fig 3 Comparison of PFS between osimertinib group and chemotherapy group
图4 三组患者的OS比较Fig 4 Comparison of OS among three groups
2.3 不良反应
根据美国国立癌症研究所通用常见不良反应事件评价标准4.0版(CTCAE4.0)的分级标准评价其不良反应。奥希替尼组和化疗组患者的不良反应发生率见表2。奥希替尼组患者的常见不良反应可耐受，且为临床可控的1级或2级水平，3级及以上的不良反应发生率较低。
表2 奥希替尼组和化疗组患者不良反应汇总表[例(%)]Tab 2 Summary table of adverse drug reactions in osimertinib group and chemotherapy group [cases (%)]
2.4 卫生经济学价值
使用Mann-WhitneyU检验判断奥希替尼组与化疗组患者的日均医疗费用是否有差异。根据直方图判断两组患者费用分布的形状不一致。奥希替尼组费用的平均秩次为80.86元，化疗组费用的平均秩次为150.32元，两组日均医疗费用的差异有统计学意义(U=1 947.000，P<0.000 1)。
既往研究结果显示，第1代EGFR-TKI最常见的耐药机制为EGFR T790M突变[5]。欧洲肿瘤内科学会指南建议，对所有第1代EGFR-TKI治疗进展的患者进行T790M突变检测[6]。AURA 3试验结果证实，奥希替尼可作为EGFR T790M阳性NSCLC患者后线标准治疗[7-8]。本研究中观察到奥希替尼后线治疗EGFR T790M阳性NSCLC患者的PFS和OS分别为11.4、36.6个月，且3级及以上不良反应较少，日均医疗费用低，奥希替尼展现出良好的疗效和卫生经济学价值。FLAURA试验奠定了奥希替尼在EGFR阳性NSCLC患者中的一线标准治疗地位，特别是OS的延长为患者带来了生存获益[9]。但在发展中国家，不少患者因经济原因一线选择第1代EGFR-TKI。对于延长NSCLC患者总体PFS，目前尚无研究结果证实第1代+第3代EGFR-TKI或第3代EGFR-TKI治疗方案谁更胜一筹，如何筛选特定的患者群体值得进一步探索。
耐药是EGFR-TKI不可避免的结局，通过对耐药患者进行二次活检，结合基因检测寻找耐药机制[10-12]。欧洲肿瘤内科学会指南建议，晚期非鳞状NSCLC患者常规进行NGS检测[13]。NGS允许在相对较短的时间内检测多个基因和融合变异类型，适用于组织及血液等多种类型的样本检测，具有样本限制小、灵敏度高和通量大等优点[14]。在NSCLC患者的全程管理中将NGS与二次活检相结合，有助于确定耐药机制，为耐药后治疗提供指导。
我国晚期肺癌的高比例发病率和高负担，成为日益严重的公共卫生问题[15-16]。随着靶向治疗的不断深入，NSCLC患者的预后实现了突破性的改善。本研究综合比较了奥希替尼与化疗的疗效、生存结局、日均医疗费用，发现奥希替尼在T790M阳性NSCLC患者后线治疗中可能是一种高效、低毒且具有成本效益的选择。
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