动脉自旋标记灌注技术在脑胶质瘤中的研究进展

　　【中圖分类号】R542.3 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）03--01
　　前言
　　动脉自旋标记灌注技术（Arterial Spin Labeling，ASL）采用半定量参数----脑血流量（cerebral blood flow，CBF）作为指标，不需要外源性对比剂，通过反转标记体内动脉血中氢质子即可评价大脑组织灌注，完全无创，可重复性强。磁共振灌注成像技术（perfusion weighted imaging，PWI）是基于注入对比剂追踪技术，当注入顺磁性对比剂进入到毛细血管床时，组织血管腔内磁敏感性增加，进而引起局部磁场的变化，通过PWI信号的高低来反映组织血液灌注情况，间接反映出组织微血管分布的情况[1]。ASL以往主要应用于脑血管病的研究与临床，现在已初步用于胶质瘤的术前分级、胶质瘤血供的评估及肿瘤坏死和复发的鉴别和IDH突变检测等方面。
　　1 ASL与胶质瘤分级
　　胶质瘤是起源自神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的颅内原发性肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类大纲将胶质瘤分为WHO I-IV级，其中I、II级为低级别胶质瘤（Low grade glioma，LGG），III、IV级为高级别胶质瘤（High grade glioma，HGG）[2]。它们的临床过程及诊疗策略存在很大差别，低级别胶质瘤生长相对缓慢，病程较长，病人术后生存时间较长；高级别胶质瘤生长较快，病程较短，术后复发率及死亡率较高。低级别胶质瘤手术切除后一般不需要进一步的治疗，但高级别胶质瘤手术切除后均应加以放疗。因此，术前明确胶质瘤良恶性度与临床治疗的方案密切相关，对临床预后评价具有较高的价值。
　　目前，动态磁敏感增强技术（Dynamic magnetic susceptibility enhancement technology，DSC）被广泛应用于胶质瘤术前分级、恶性程度的评价。最近，随着磁共振软件方面的成熟，ASL开始应用于脑胶质瘤的术前分级。大量的研究表明 ，ASL 灌注成像技术能较好地鉴别HGG 与 LGG。张嵘等[3]对44例病人进行常规磁共振平扫、ASL及动态增强扫描（DSC），结果显示以对侧正常灰质（GM）为参照进行肿瘤脑血流量（CBF）标准化时，ASL获得的三个标准化血流量（nTBF）在高级别和低级别胶质瘤间差异有统计学意义（均P<0.05）。田强等[4]对45例脑胶质瘤患者行ASL检查，显示高级别组的肿瘤血流灌注值（TBF）与相对肿瘤血流量值（rTBF）均高于低级别组（P<0.01）。TBF值与rTBF值预测胶质瘤术前分级的敏感度和特异度均为92.3%和94.7%。Warmuth等利用ASL及DSC技术对36例脑肿瘤的灌注进行对比性研究发现，在高级胶质瘤中，2种技术都表现出明显的高灌注，在低级胶质瘤中，均表现出较低的灌注，该研究结果表明ASL及DSC均能评估胶质瘤分级，而且2种技术定量区域灌注存在着明显的正相关关系。因此，ASL能准确评价胶质瘤的微循环灌注信息，因而能反映肿瘤病变的新生血管形成，据此可以更精确地评价胶质瘤分级。
　　2 ASL与肿瘤血管生成
　　肿瘤的快速生长依赖于充足的血液供应，导致新生血管的生成。新生的血管在肿瘤发展和恶性肿瘤的转移过程中起着非常重要的作用，如果没有新生的血管对肿瘤的供血，肿瘤的直径只能够生长到 1～2 mm，因此，检测血管的生成对于临床诊断脑部肿瘤非常重要。新生血管的生成是恶性胶质瘤的一个特点，血管内皮生长因子（VEGF）在恶性胶质瘤中表达明显，尤其是在肿瘤细胞增殖更高的区域。磁共振成像通过测量脑肿瘤的血流灌注情况可用于评估血管生成，从而诊断肿瘤的类型和观测肿瘤的治疗效果。Noguchi等发现胶质瘤相对信号强度和微血管密度（MVD）呈显著正相关关系。Gaa J等将ASL、PET、SPECT这三种技术在正常志愿者和病人中进行了比较研究，结果证明ASL能够准确测量脑血流量。Weber等研究发现高级别胶质瘤呈明显高灌注，而低级别胶质瘤则呈低灌注，ASL、DSC比较具有一致性。王等发现胶质瘤肿瘤实质 rCBF分别与VEGF、 MVD表达呈正相关 （P<0.05）。随着 VEGF、MVD表达程度的增加，胶质瘤瘤体实质 rCBF值也明显的增大，这说明肿瘤的生长依赖于新生血管形成，肿瘤细胞产生促使 VEGF的能力增强，肿瘤的新生血管越多，肿瘤生长越迅速，肿瘤细胞的恶性程度越高。可见胶质瘤肿瘤实质rCBF的高低和 VEGF、 MVD 表达程度的高低及肿瘤新生微血管活性的高低具有明显的一致性。
　　3 ASL与肿瘤坏死和复发的鉴别
　　放射性坏死是肿瘤治疗后出现的一种急性反应，在常规增强 MR 上呈现与肿瘤复发表现类似的环状及结节状强化，鉴别放射性坏死和真性复发依然是胶质瘤中的一大难题。
　　目前已经有研究运用ASL来区分肿瘤真性复发和放射性坏死。在胶质瘤复发患者，由于肿瘤细胞的异常增殖，并且表达血管内皮生长因子，血供需求增高，致肿瘤血管形成，血供增加。choi等用ASL及DSC随访了117例进行了手术切除和放疗的HGG患者，结果显示，DSC和MRI常规扫描来区分肿瘤早期复发和放射性坏死，诊断的准确性只有75.8%，联合ASL后诊断的准确性达到88.7%。周等用ASL和MRS检查随访了18例手术和放射治疗后的脑胶质瘤患者， ASL灌注图像显示病变区rCBF增高，而6例放射性损伤者rCBF降低，二者间具有显著性差异（P<0.05）。因此， ASL技术在区分脑胶质瘤术后复发和放射性损伤方面具有应用价值。
　　4 ASL与IDH突变
　　异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一大类酶家族，可分为IDH1、IDH2 和IDH3。IDH1和IDH2在许多细胞代谢中发挥着重要的作用，包括糖代谢、谷氨酰胺代谢、脂肪代谢以及细胞氧化还原状态的调控。大多数研究发现，IDH突变发生在绝大多数II、III级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中。IDH突变的病理生理学包括DNA超甲基化随后增加肿瘤增殖，肿瘤代谢和肿瘤细胞侵袭，但是还有血管生成和血管形成，以及减少瘤内坏死和微血栓形成。
　　5 讨论
　　胶质瘤级别的准确诊断对于它的治疗方案的制订具有非常重要的作用。磁共振成像技术具有组织分辨率高、多参数成像和多序列成像的优点，现在已经是胶质瘤初步诊断首选的检查方法。磁共振扩散加权成像技术（DWI）通过探测人体组织水分子的微观扩散运动，从而获得病理生理状态下人体组织水分子扩散的程度，进而通过表观扩散系数（ADC）对组织内的水分子弥散情况进行定量检测。在SWI中，被检组织的内部磁化率差异能够干扰磁场均匀性，从而造成被检组织局部信号强度的减弱，进而将组织中的磁敏感性差异表现出来。这个序列能够增加静脉血液中脱氧血红蛋白在图像中的对比度，但这项技术最初主要是为了磁共振血管造影所设计的，为了让SWI技术更好的检测出微出血，常常需要静脉注入造影剂，且SWI技术对于胶质瘤的分级评估尚缺乏统一标准，存在一定主观性。
　　ASL技术不使用对比剂，以动脉血中的氢质子作为内源性示踪剂，为非侵袭性，无需外源性对比剂引入，不存在药物不良反应，且减轻患者经济负担；其操作简便，具有良好的可重复性；图像后处理技术简单，不存在对比剂积累的时间限制问题；不会对血流动力学产生影响。因此，其可以用于评估恶性肿瘤的分级；监测放疗及抗肿瘤血管生成治疗；连续重复观察放射性治疗的疗效；对比剂具有过敏反应的高危人群。
　　参考文献
　　孙久波， 郝俊芳. 质子磁共振波谱在脑胶质瘤中的临床应用. 国际肿瘤学杂志. 2011. （10）： 756-758.
　　Louis DN， Ohgaki H， Wiestler OD， et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007. 114（2）： 97-109.
　　赵倩倩， 杨秋霞， 许桂晓等. 全脑3D动脉自旋标记成像在颅脑肿瘤诊断中的应用价值. 中华医学杂志. 2017. （23）： 1801-1804.
　　田强， 张曦， 徐菲菲等. 磁共振3D-ASL技术在预测胶质瘤术前分级中的应用. 实用放射学杂志. 2015. （11）： 1758-1761.

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